[发明专利]一种2,3-二甲基烯丙基查尔酮类化合物及其制备和应用

说明书

本发明公开了一种2,3‑二甲基烯丙基查尔酮类化合物及其制备方法和应用，结构如式(I)所示，其中，R¹为选自H、C₁～C₅烷氧基、C₂～C₅烯氧基、羟基、R²R³N‑、取代或者未取代的五元或者六元含氮杂环；R²和R³独立地选自C₁～C₅烷基或C₂～C₅烯基；所述的五元或六元含氮杂环上的取代基为C₁～C₅烷基中的一个或者多个。药理结果表明，该2,3‑二甲基烯丙基查尔酮类化合物可以有效地抑制PTP1B的活性，具有潜在的抗糖尿病药效。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种2,3-二甲基烯丙基查尔酮类化合物及其制备和应用。

背景技术

糖尿病是一种因胰岛素分泌缺陷引起的以血糖增高为特征的内分泌紊乱性代谢类疾病，分为1型和2型，其中2型糖尿病占95％。糖尿病发病率逐年增高，由其引起的糖尿病足病、肾功能衰竭和心脏病等常见的并发症是导致糖尿病患者死亡的主要因素。蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(Protein Tyrosine Phosphatase 1B，PTP1B)是蛋白磷酸酯酶家族(PTP)中最具代表性的成员，在胰岛素信号传导中起负性调节作用，与2型糖尿病的发病及发展有密切的关系，它的过度表达和催化活性的增高，导致胰岛素抵抗和胰岛素信号传导受损，成为2型糖尿病的主要致病因素。因此，PTP1B已成为治疗2型糖尿病的重要靶标，而其相应的抑制剂能阻断PTP1B的信号传递，调节细胞内胰岛素受体的磷酸化水平，降低体内血液中的血糖浓度，且不会增加患者体重，副作用小，安全性高，具有很好的发展前景。

目前重要的PTP1B抑制剂主要包括：经典的二氟磷酸甲基-苯丙氨酸(F2PMP)类PTP1B小分子抑制剂和以Ertiprotafib为代表的羧酸类抑制剂以及一些结构修饰后的酰亚胺类化合物等。虽然各类PTP1B抑制剂发展较为迅速，但遗憾的是近几十年来，具有较好成药性的PTP1B特异性有机小分子抑制剂依然相对较少，并且大多停留在或失败于临床前实验阶段，尚没有真正意义上的PTP1B抑制剂上市销售。因此，发现和寻找新结构类型的PTP1B抑制剂用于糖尿病的治疗显然具有重要的研究意义。

2005年，Cheon课题组首次报道了从甘草中分离出的B环5位具有2,3-二甲基烯丙基取代的甘草查尔酮E(Licochalcone E)，药理学实验表明甘草查尔酮E对PTP1B具有潜在的抑制作用(IC₅₀＝20.7μM)。

发明内容

本发明提供了一种2,3-二甲基烯丙基查尔酮类化合物及其制备和应用，该2,3-二甲基烯丙基查尔酮类化合物对糖尿病有一定的疗效。

一种2,3-二甲基烯丙基查尔酮类化合物，结构如式(I)所示：

式(I)中，R¹为选自H、C₁～C₅烷氧基、C₂～C₅烯氧基、羟基、R²R³N-、取代或者未取代的五元或者六元含氮杂环；

R²和R³独立地选自C₁～C₅烷基或C₂～C₅烯基；

所述的五元或六元含氮杂环上的取代基为C₁～C₅烷基中的一个或者多个。

作为优选，所述的五元或者六元含氮杂环选自吡咯基、吗啉基、哌啶基或咪唑基。