[发明专利]一种用于抗肿瘤的联合药物以及其制剂和应用

说明书

本发明涉及一种用于抗肿瘤的联合药物以及其制剂和应用，所述联合药物包括肿瘤血管生成抑制剂类化合物和双硫仑，该肿瘤血管生成抑制剂类化合物与双硫仑的重量配比为：(1‑15):(1‑20)。本发明将肿瘤血管生成抑制剂类化合物联合双硫仑用药时，与其任何一种单独用药相比较，具有显著提高抗癌效果的作用。且抑瘤率均提高了20％以上，该数据在治疗癌症的研究中属于极大的进步。本申请人首次研究发现了肿瘤血管生成抑制剂与双硫仑在特定配比下配合使用具有显著的协同增效的作用，临床应用前景良好。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种新型的用于抗肿瘤的联合药物及该联合药物的应用。

背景技术

研究表明，肿瘤生长所依赖的供应血管产生机制有两种：1、肿瘤通过自身所分泌的细胞因子，可以刺激临近的正常血管产生分支血管，用以自身供给；2、肿瘤组织先在自身内部产生血管样结果，然后“嫁接”在临近的正常血管之上。两者机制有着本质的不同，简单来说，内外血管形成的先后顺序有别。两者类似的部分，则是都需要产生血管样结构，这种DIY的特质，正是抗血管生成药物能够产生作用的最主要原因。

尽管抗细胞增殖药物可以杀死肿瘤细胞，但由于周围血管的支持，残存肿瘤细胞仍可获得血供而得以继续生长。同时，异常的肿瘤血管使药物向肿瘤组织内部递送减少，最终导致抗细胞增殖治疗的疗效受限。近年来，研究者提出了新的肿瘤药物治疗策略，不仅针对肿瘤细胞，更要针对肿瘤微环境，尤其是肿瘤血管生成，全方位地打击肿瘤。与仅作用于肿瘤细胞增殖的化疗药物不同，通过与VEGF特异性结合，阻止其与受体相互作用，发挥对肿瘤血管的多种作用：使现有的肿瘤血管退化，从而切断肿瘤细胞生长所需氧气及其他营养物质；使存活的肿瘤血管正常化，降低肿瘤组织间压，改善化疗药物向肿瘤组织内的传送，提高化疗效果；抑制肿瘤新生血管生成，从而持续抑制肿瘤细胞的生长和转移。

然而，抗肿瘤血管生成治疗在其他肿瘤的临床研究中结果极佳，但在胶质瘤治疗方面的效果不甚满意；包括贝伐单抗阻断VEGF，西仑吉肽抑制整合素，舒尼替尼或西地尼布抑制VEGF受体，伊马替尼或达沙替尼抑制PDGFR，恩扎妥林(Enzastaurin)抑制蛋白激酶C和雷帕霉素、依维莫司或替西罗莫司抑制mTOR，目前对这种现象不能很好地解释。

上世纪中期，哥本哈根大学的Erik Jacobsen在研究双硫仑时，发现双硫仑抑制了在酒精代谢过程中极为重要的乙醛脱氢酶，导致酒精代谢产生的乙醛在人体内大量积累，于是出现类似酒精中毒的反应。在Jacobsen的努力下，双硫仑被开发成了一款戒酒药物。近二十年以来，戒酒药双硫仑再一次逆袭，多个研究发现，双硫仑竟然有抗癌作用，可以杀灭乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞。而长达60多年的“戒酒药历史”，证明双硫仑十分安全，它的副作用相比大多数肿瘤的化疗药物来说小得多了。

本发明将肿瘤血管生成抑制剂结合双硫仑应用，大大有效提高了联合用药物在抗肿瘤药物中的治疗效果，扩大了联合用药物在抗肿瘤中的治疗范围，可大大降低患者的治疗费用，具有潜在的市场价值和深远的社会意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于抗肿瘤的联合药物以及其制剂和应用，以克服现有技术中提到的不足。本发明的目的是通过以下技术方案来实现：

一种用于抗肿瘤的联合药物，所述联合药物包括肿瘤血管生成抑制剂类化合物和双硫仑，该肿瘤血管生成抑制剂类化合物与双硫仑的重量配比为：(1-15):(1-20)。

进一步地，所述肿瘤血管生成抑制剂类化合物与双硫仑的重量配比为：1:(4-10)。

进一步地，所述肿瘤血管生成抑制剂类化合物包括但不限于舒尼替尼、西地尼布、索拉非尼、Tivozanib(替沃扎尼)、西仑吉肽、伊马替尼、达沙替尼、恩扎妥林、雷帕霉素、依维莫司以及替西罗莫司中的至少一种。

进一步地，所述联合药物还包括至少一种药学上可接受的载体。