[发明专利]一种慢性血栓栓塞性肺动脉高压大鼠模型及其构建方法

说明书

本发明属于脊椎动物的新品种技术领域，公开了一种慢性血栓栓塞性肺动脉高压大鼠模型及其构建方法，经腹腔注射10％水合氯醛麻醉，无菌条件下，经左颈内静脉，将混有约32±5个自体血栓栓子的含氨甲环酸的1.5mL生理盐水以0.5ml/min的速度栓塞肺动脉，栓塞过程中缓慢翻动体位使更大数量的栓子进入大鼠肺循环内；栓塞后可见大鼠发绀，呼吸加快；栓塞后第4天、第11天以同样方法进行第二、第三次栓塞，共观察5周。本发明建立的CTEPH模型是以大鼠自体血栓为栓子栓塞肺动脉，借助角叉菜胶的促炎作用，让自体血栓尽量长时间的栓塞血管，真正模型临床CTEPH患者肺栓塞继发CTEPH的整个病理生理过程。

技术领域

本发明属于脊椎动物的新品种技术领域，尤其涉及一种慢性血栓栓塞性肺动脉高压大鼠模型及其构建方法。

背景技术

目前，业内常用的现有技术是这样的：

慢性血栓栓塞性肺动脉高压(Chronic thromboembolic pulmonaryhypertension，CTEPH)是急性肺栓塞(acute pulmonary embolism，APE)或肺动脉原位血栓形成后，血栓因种种原因未溶解而持续存在，通过机化、纤维化、重构而导致肺血管阻塞的后果。CTEPH的发生率虽较低，但预后很差，持续升高的肺血管阻力最终会使患者发展至右心功能衰竭而死亡。研究数据显示，肺动脉压力高低与预后密切相关。目前，肺动脉血栓内膜剥脱术(Pulmonary Endarterectomy，PEA)是CTEPH的首选治疗方案，效果明显。然而就目前CTEPH的诊治情况，大部分患者就诊时已处于中晚期，其中有37％的患者因肺远端血管存在血栓、继发性肺小血管病或其它严重疾病不适合手术。因此探索其发病机制，防治CTEPH的发生发展，提高CTEPH的疗效及改善预后具有特殊的重要性和迫切性。鉴于人类伦理、技术因素等，无法对患者行在体深入研究。鉴于动物高效的纤溶能力及无自发性下肢深静脉血栓形成，CTEPH理想动物模型很难建立，虽然已有猪、狗、大鼠等不同动物种属的栓塞性肺动脉高压模型，但是栓塞物质为小玻璃珠、聚苯乙烯微球、聚多卡醇等等非血栓物质，无法真正模拟肺血栓对血管的刺激等类似临床CTEPH患者的病理生理过程。设法让血栓能够在肺动脉血管内持续停留足够长的时间或继发新的血栓形成，模拟人类慢性血栓栓塞，使肺动脉内皮得到持续的刺激，引起血管重构，是构建稳定、病理生理接近临床CTEPH患者动物模型的关键。近年来，炎症反应与反复血栓栓塞及肺动脉重塑的关系越来越受到重视。炎症被认为是CTEPH血栓不溶或形成的主要原因之一，而不仅仅是一个促凝因子。栓塞后由于机械阻塞及血流剪切力的变化，启动了复杂的炎症反应，活化的血小板、受损的肺动脉内皮及浸润的白细胞释放炎症介质。这些炎症介质促进肺血管局部血栓形成，抑制血栓溶解，并参与肺血管重塑。

综上所述，现有技术存在的问题是：

(1)动物高效的纤溶能力及无自发性下肢深静脉血栓形成，CTEPH理想动物模型很难建立。

(2)已有猪、狗、大鼠等不同动物种属的栓塞性肺动脉高压模型，但是栓塞物质为小玻璃珠、聚苯乙烯微球、聚多卡醇等等非血栓物质，无法真正模拟肺血栓对血管的刺激等类似临床CTEPH患者的病理生理过程。

解决上述技术问题的难度和意义：

设法让血栓能够在肺动脉血管内持续停留足够长的时间或继发新的血栓形成，模拟人类慢性血栓栓塞，使肺动脉内皮得到持续的刺激，引起血管重构，是构建稳定、病理生理接近临床CTEPH患者动物模型的关键。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种慢性血栓栓塞性肺动脉高压大鼠模型及其构建方法。