[发明专利]抗IL-4R抗体及其用途

说明书

本申请公开了结合人IL‑4R的抗体或其抗原结合部分，编码所述抗体或其抗原结合部分的多核苷酸、包含所述多核苷酸的载体、包含所述多核苷酸或载体的宿主细胞、制备和纯化该抗体的方法及所述抗体或其抗原结合部分的应用。

技术领域

本申请大体涉及基因工程和抗体药物领域；具体而言，涉及抗人白介素-4受体(IL-4R)抗体领域及其用途。本申请开发了新的抗人IL-4R抗体，并提供了该抗体在治疗IL-4R介导的疾病中的用途。

发明背景

白介素4(Interleukin-4，IL-4)由153个氨基酸组成，分子量约为17kDa。最初，因为IL-4能够刺激B细胞增殖而被发现，并被命名为B细胞刺激因子-1(BSF-1)^[1]。IL-4与IL-13一样属于I型细胞因子家族，具有4α螺旋的疏水束核心所构成的四级结构^[2]。IL-4由TH2细胞分泌，参与TH2介导的免疫应答，具有广泛的生物学活性，包括刺激T细胞、肥大细胞、粒细胞、巨核细胞和红细胞增殖^[3]。此外，IL-4还可以刺激B细胞表达主要组织相容性复合物2类分子。IL-13与IL-4具有大约30％的氨基酸序列同源性和多种相似的功能^[4]。IL-4和IL-13都能促进B细胞增殖，并联合CD40/CD40L共刺激诱导IgM类型转变成IgE^[5]。IL-4促进肥大细胞聚集，上调肥大细胞高亲和力IgE受体和B细胞上IgE低亲和力受体CD23(FcεRII)的表达，上调血管内皮细胞黏附分子(VCAM-1)表达，促进嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞、单核细胞和嗜碱性粒细胞的转移。与IL-13不同的是，IL-4可以促进幼稚T细胞分化成TH2^[6]。

IL-4需要与膜受体结合而发挥生物学功能。人白介素受体(IL-4R)是由两条多肽链形成的异二聚体，其中一条α链对IL-4有很高的亲和力，由于在IL-4R复合物中IL-4Rα链对IL-4的结合起主导作用，因此很多科学研究和报道中常用IL-4Rα替代IL-4R。IL-4R在人B细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、巨噬细胞/单核细胞、DC细胞、纤维细胞、气道上皮和平滑肌等多种细胞上都有表达^[7]。IL-4Rα可以与其他亚基形成两类受体复合物，在造血干细胞中主要表达由IL-4Rα和γc组成的I型受体^[3]。在非造血干细胞中IL-4主要通过IL-4Rα和IL-13Rα1组成的II型受体发挥作用^[8,9]。II型受体是IL-4和IL-13的共同受体，IL-13与IL-13Rα1结合发挥功能。I型受体和II型受体都通过Jak/STAT通路转导信号，IL-4Rα、γc和IL-13Rα1分别与Jak1、Jak3和Tyk2结合激活下游通路，IL-4和IL-13还可以通过胰岛素受体底物家族(IRS)转导信号，最终激活核内的PI3-K、NF-κB^[10]。阻断IL-4R既可以抑制IL-4也可以抑制IL-13的生物学功能。

多项研究表明IL-4和IL-13与TH2免疫应答相关的疾病有关。特应性皮炎(AD)，又称异位性皮炎或遗传过敏性皮炎，是皮肤科常见疾病，多见于儿童和青少年，常与某些遗传过敏性疾病如过敏性鼻炎、哮喘等并发^[11]。研究发现AD患者的TH2因子IL-4、IL-5、IL-10和IL-13水平上升^[12]，IgE水平升高^[13]，此外还发现，TH2因子与AD疾病进程相关，过表达IL-4、IL-13等TH2因子的小鼠表现出皮肤保护缺陷和类似AD病症^[14][15]。AD患者IL-4和IL-13水平升高阻碍了表皮分化和抗菌肽的产生^[16]。IL-4缺陷小鼠降低皮肤过敏性炎症的发生^[17]。这些研究表明阻断IL-4R可能对治疗AD有效。国外已经有抗IL-4R的单抗上市，对AD表现出良好的治疗效果^[11]。