[发明专利]一种含有瑞格列奈的固体药物组合物

说明书

针对瑞格列奈原料药存在的缺陷，发明人通过制备口腔速溶膜剂的方式，将原料药固体分散于口腔速溶膜剂中，以增加制剂的水溶性，增加其生物利用度。通过控制膜剂烘干前溶液的pH来降低原料药中酰胺键的分解。同时在膜剂中增加矫味剂，提高病人的顺应性。试验证明所得口腔速溶膜剂溶出度良好，口感良好，稳定性试验表明降解杂质A和C被显著抑制，达到了本发明最初的目的。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有瑞格列奈的固体药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

糖尿病是指由于胰岛素分泌绝对不足或者相对不足而引起的体内糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病是一种多原因的代谢性疾病，其共同特点是慢性高血糖，临床表现为血液中含糖过高或尿中有糖，临床典型症状可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状。中医称糖尿病为消渴症，是指消瘦烦渴的意思。

在具体临床工作中，具备“三多一少的人一般已处于糖尿病中晚期阶段，已被各种各样的并发症困扰，而在糖尿病前期通常没有症状。此外，还有相当部分的人始终不会表现出典型的症状。

糖尿病严重时可发生酮症酸中毒昏迷和非酮症高渗性昏迷等，而且可伴有各种感染。病程长者可能并发神经、肾及视网膜等病变，并伴有大血管病变，主要是心、脑以及下肢血管病变。

近30年来，我国糖尿病患病率显著增加。1980年全国14省市30万人的流行病学资料显示，糖尿病的患病率为0.67％。1994至1995年进行了全国19省市21万人的糖尿病流行病学调查，25～64岁人群的糖尿病患病率为2.5％(人口标化率为2.2％)，糖耐量异常为3.2％(人口标化率为2.1％)。

最近10年，糖尿病流行情况更为严重。2002年全国营养调查的同时进行了糖尿病的流行情况调查。该调查利用空腹血糖>5.5mmol/L作为筛选指标，高于此水平者进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。18岁以上的城市人口的糖尿病患病率为4.5％，农村为1.8％。城市中，年龄在18～44岁、45～59岁及60岁以上人群的糖尿病患病率分别为2.96％、4.41％和13.13％，而农村相应年龄段的患病率则分别为1.95％、0.98％和7.78％。2007至2008年，在中华医学会糖尿病学分会(CDS)的组织下，全国14个省市进行了糖尿病的流行病学调查。通过加权分析，考虑性别、年龄、城乡分布和地区差异的因素后，估计我国20岁以上成年人的糖尿病患病率为9.7％，中国成人糖尿病总数达9 240万，其中农村约4310万，城市约4930万。2010年中国国家疾病控制中心和中华医学会内分泌学分会调查了中国18岁以上人群糖尿病的患病情况，应用WHO 1999年的诊断标准显示糖尿病患病率为9.7％，再次证实我国可能已成为世界上糖尿病患病人数最多的国家，若同时以糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5％作为糖尿病诊断标准，则其患病率为11.6％。

瑞格列奈(repaglinide)是一类新型的非磺酰脲类胰岛素促泌剂，通过与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体偶联的ATP敏感性钾通道关闭，抑制钾离子从β细胞外流，细胞膜去极化，钙通道开放，钙离子内流，快速促进胰岛素分泌，可以模仿胰岛素的生理性分泌，有效的控制餐后高血糖。临床用于饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的Ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者，可以降低Ⅱ型糖尿病者的糖化血红蛋白和餐后血糖，与作用模式互补的二甲双胍联合应用，可以减轻β细胞负荷，延长胰岛细胞的生存，对孤立性餐后高血糖者、胰岛素分泌第1时相障碍者和饮食不规律者显示出卓越的疗效。

瑞格列奈在生物药剂学分类属于Ⅱ类，水溶性差，渗透性高，药物溶出速度是药物吸收的限速步骤，在肠道中难以完全溶出或者溶出慢，会导致药物生物利用度降低，在制剂生产中，可以考虑采用适宜的固体分散体技术来增加水溶性，提高溶出速度，满足制剂溶出度的要求。