[发明专利]一种简便高效合成Corey内酯二醇的方法

说明书

本发明提供一种简便高效合成Corey内酯二醇的方法，包括以下步骤：步骤一、将环戊二烯加入有机溶剂中，并加入路易斯酸作为催化剂，同时滴加三级胺和乙酰氯进行环化反应，反应结束后经淬灭、萃取、洗涤、过滤、浓缩，制得化合物I；步骤二、将化合物I于溶剂中加入氧化剂进行氧化反应，生成化合物II；步骤三、将化合物II在碱性条件下水解、酸化得到开环化合物，加入苯乙胺进行手性拆分反应，再环化得到化合物III；步骤四、将多聚甲醛溶解于硫酸溶液中，然后滴加化合物III，在加压下，经过Prins加成，得到Corey内酯二醇。本发明公开了一种简便高效合成Corey内酯二醇的方法，具有原料易得、步骤短、操作简单、收率高，得到的产物光学纯度高，适用于工业化生产等优点。

技术领域

本发明涉及生物制药技术领域，特别涉及一种简便高效合成Corey内酯二醇的方法。

背景技术

前列腺素(prostaglandins，PGs)是一类重要的内源性生理活性天然产物，其对生殖系统、神经系统、呼吸系统、内分泌系统等都有作用。通过对天然前列腺素的研究及结构改造，合成了一大批用途十分广泛的前列腺素类药物。

Corey内酯二醇是合成前列腺素类药物的重要中间体，其化学名称为：(1S,5R,6R,7R)6-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-3-酮，简称为CLA。它对于前列腺素类药物的合成，具有极其重要的作用。因此，深入探索和改进Corey内酯二醇的合成工艺,可以为前列素类药物的合成打下坚实的基础。现在国内市场上的Corey内酯二醇来源，主要还是依赖进口，价格昂贵，因此开发新的Corey内酯合成工艺，降低生产成本，进而降低前列腺素类药物的价格，造福广大患者，是当前工作的研究重点。

目前，合成Corey内酯二醇的方法主要有两种：

第一，以环戊二烯为原料，经八步反应制备目标产物，其步骤大致为：将环戊二烯和二氯乙酰氯，经环加成、脱氯及氧化得到对映体中间体；再经Prins烯烃加成反应，水解反应制备，制得消旋的Corey内酯二醇，最后再经过酶拆分、水解制备目标产物，该方法总收率约为12.1％。

第二，以2,5-降冰片二烯为原料经Prins加成反应、Jones氧化、氯化氢及双氧水氧化处理后再经多步反应，得到Corey内酯二醇，总收率6.42％。

另外还有其它合成方法，如：不对称合成法、手性源诱导合成、金属催化合成法等，但这些方法收率普遍不高、原料不易购买及所用试剂价格昂贵等缺点，导致这些工艺路线不适合工业化生产。

公布号为CN 107573309 A的专利，公布日为2018.01.12，公开了一种corey内酯二醇的制备方法步骤制备而成:解聚、环化、脱氯、拆分、氧化、prins反应、水解；该方案也需要至少七个步骤来实现corey内酯二醇的制备，其制备步骤仍旧较为复杂。

发明内容

为解决以上背景技术中提到的问题，本发明提供一种简便高效合成Corey内酯二醇的方法，包括以下步骤：

步骤一、将环戊二烯加入有机溶剂中，并加入路易斯酸作为催化剂，同时加入三级胺和乙酰氯进行环化反应，反应结束后经淬灭、萃取、洗涤、过滤、浓缩，制得化合物I；

步骤二、将化合物I于溶剂中加入氧化剂进行氧化反应，生成化合物II；

步骤三、将化合物II在碱性条件下水解、酸化得到开环化合物，加入苯乙胺进行手性拆分反应，再环化得到化合物III；

步骤四、将多聚甲醛溶解于硫酸溶液中，然后滴加化合物III，在加压下，经过Prins加成，得到Corey内酯二醇。

进一步地，步骤一中，环化反应的温度为-78℃～-50℃，反应时间为4～5小时。