[发明专利]一种合成3-乙烯基-4-乙炔基-2;3-二氢吡咯衍生物的方法

说明书

一种合成3‑乙烯基‑4‑乙炔基‑2,3‑二氢吡咯衍生物的方法，属于联烯胺环化化学方法合成领域；其中，方法的主要特征在于：（1）采用过渡金属元素进行催化；（2）采用联烯作为合成的原材料；（3）反应温度温和；（4）反应步骤一步完成；（5）催化剂可以进行回收重新利用；（6）反应溶剂须严格去除掉水分子，达微量级别；（7）所生成产物物理、化学性质在常温及高温环境中不会产生变化：（9）所生成产物的产率≥85%wt（10）所生成的副产物易于采用常规方法去除。

技术领域

一种合成3-乙烯基-4-乙炔基-2,3-二氢吡咯衍生物的方法，属于有机化合物工艺应用技术领域。

背景技术

多官能团化的吡咯类这类结构的化合物由于其在天然产物、生物活性分子、材料化学和精细化工中间体的广泛存在，一直引起人们的关注。就在近期，众多的生物制剂和生物活性分子相继报道，甚至某些物质已经应用在实际生活当中；例如，人类体内的胆红素，高效和选择性的FAP（成纤维细胞活化蛋白）抑制剂，肾上腺素能受体激动剂vibegron，口服有效的FTase（Farnesyltransferase）抑制剂LB-42708，以及强效的PKC（Protein KinaseC）抑制剂Go-6976，和能促进肝蛋白合成，抑制肝过氧化氢酶活性降低的锌原卟啉。

我们课题组一直致力钯催化下联烯胺环化生成杂环的研究，并且取得了一些较为满意的结果；随着我们对各种有机活性分子的深入探索，炔烃类的物质，尤其是端炔烃，由于其独特的结构和高活性引起了我们的注意。炔烃这类化合物，作为一种非常重要的结构基序，在有机合成领域结构的构建中扮演者非常重要的角色；采用新的方法合成炔烃类衍生化合物的发展也是研究中的热点问题。在这个邻域中，直接将炔烃引入形成碳碳新键，一直以来对于科学工作者来说是一个挑战；传统的有机合成制备炔烃类化合物的方法是采用碱金属炔基化合物通过发生亲核烷基化反应来制得；很明显，这类方法反应条件苛刻，产率也并不让人满意；除此之外，采用有机金属催化偶联反应合成炔烃类化合物也被广泛的报道；像末端炔烃与卤代芳烃、卤代烯烃的Sonogashira交叉偶联的反应，是当前非常有效构建碳碳键的方法；还有，通过有机金属化合物为媒介，发生偶联的炔烃烷基化；近年来发展起来的，一类通过铜卡宾迁移插入氮腙类化合物生成炔基化物质；以及端炔烃和吲哚类化合物发生Heck/sonogashira连锁偶联反应，得到炔烃衍生物的方法，等等。

在这些有机金属催化的例子中,我们可以看到，生成的金属炔基化物是整个反应进程过程中的一个关键所在；纵观我们课题组所做的工作中，在联烯胺合成杂环关键性问题上，π-烯丙基所引导的串联环化偶联过程中，可以生成联烯胺环化偶联中间体这样一类的活性物质；这样的中间体可以和具有活性的分子（亲核或者亲电）结合生成非常稳定的二氢吡咯类化合物或吡啶类化合物，并且有较高的收率；尽管在串联环化过程中有两种活性不同的中间体生成，我们可以通过对其他添加剂的调控，从而影响反应进程的方向，能够生成单一的五元杂环或者六元杂环；基于以上的例子带给我们新认识，我们设想把这样的中间体能够与由金属有机催化下生成的金属炔基化物生成新的碳碳键，从而生成一种具有炔基和烯基的吡咯类化合物；经过努力我们得到了具有1,6-炔烃结构的二氢吡咯类衍生物，这类物质在生物活性中间体和医药制药领域，广泛地存在和应用；具有非常好的实用价值和使用前景。

发明内容

本发明克服现有技术的缺陷，首次创新地提出了一种简单高效一步法制备3-乙烯基-4-乙炔基-2,3-二氢吡咯衍生物的方法，通过使用金属钯催化剂和金属铜催化剂，两者共催化可以高效地实现反应的转化。

图1；式（I）；

如以上式（I）所示，本发明利用联烯胺衍生物（底物1）和端乙炔基衍生物（底物2）作为起始原料；在金属钯催化剂和铜催化剂的共同作用下，在反应溶剂中进行反应，合成3-乙烯基-4-乙炔基-2,3-二氢吡咯衍生物。

本发明中，X可以是OAc，OTf，I，Br，Cl，OSO₂(C_nF_2n+1),n = 0,1,4。