[发明专利]mTOR信号通路抑制剂在制备预防或治疗非遗传性听力障碍药物中的用途

说明书

本发明公开了mTOR信号通路抑制剂在制备预防或治疗非遗传性听力障碍药物中的用途，所述mTOR信号通路抑制剂选自雷帕霉素、雷帕霉素类似物和第二代mTOR信号通路抑制剂中的至少一种；所述雷帕霉素类似物选自依维莫司、西罗莫司脂化物和Deforolimus中的至少一种；所述第二代mTOR信号通路抑制剂选自PI3K/mTOR双重抑制剂、选择性mTORC1/2抑制剂和ATP竞争性mTOR激酶抑制剂中的至少一种。本申请发明人首次发现mTOR信号通路抑制剂能有效地减轻耳毒性药物等非遗传因素对内耳毛细胞和螺旋神经节细胞的损伤，显著地改善受损的听力水平，有效预防和治疗非遗传性听力障碍。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及mTOR信号通路抑制剂在制备预防或治疗非遗传性听力障碍药物中的用途。

背景技术

根据第二次全国残疾人口调查，听力言语残疾人数2780万，已超过肢体残疾和视力残疾成为第一致残因素。听力障碍人口中感音神经性听力障碍占到了70％以上，传导性听力障碍约为30％。传导性听力障碍可通过手术修复或重建传音系统或者佩戴助听器提高听力；而感音神经性听力障碍主要是因为毛细胞发生病变和、或螺旋神经元损伤，且哺乳动物耳蜗毛细胞和螺旋神经元损伤后不能再生。能引起毛细胞和螺旋神经元损伤的因素较多，除了遗传因素外，还包括衰老，噪声暴露，感染以及耳毒性药物的使用等多种因素。

然而，引起非遗传听力障碍的分子机制还不明确，已有证据表明其与钙依赖蛋白酶的活动异常，内耳微循环障碍，内耳细胞自由基损伤和细胞凋亡有关，目前临床上还缺乏非常有效的手段来预防和治疗非遗传因素引起的听力障碍。已有潜在的预防和治疗方法包括使用糖皮质激素，抗氧化剂，神经营养因子结合血管扩张剂使用，高压氧，针灸疗法，手术治疗以及人工耳蜗植入，但是存在治疗效果差异大，效果不明显等问题。针对非遗传因素引起的听力障碍特别是药物性听力障碍的发病机制，开发出特异药物或者治疗手段，是临床预防和治疗上的迫切需求。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是生物体内广泛分布的一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，通过调控基因的转录和蛋白质合成，在细胞的增殖分化，自噬尤其是凋亡过程中具有举足轻重的作用。mTOR通过调节AKT、p70S6K和4EBP1等这些主要的信号蛋白的磷酸化状态进而调节特定mRNA的翻译。雷帕霉素是一种大环内酯类抗生素，是mTOR的特异性抑制剂，主要通过和胞质蛋白FKBP12形成复合物而特异结合到mTOR分子上，进而调节mTOR的细胞凋亡和自噬功能，在临床上可用于肿瘤和真菌感染的治疗。

发明内容

基于此，本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供mTOR信号通路抑制剂在制备预防或治疗非遗传性听力障碍药物中的用途，所述mTOR信号通路抑制剂选自雷帕霉素、雷帕霉素类似物和第二代mTOR信号通路抑制剂中的至少一种。

更优选地，所述mTOR信号通路抑制剂为雷帕霉素。

优选地，所述雷帕霉素类似物选自依维莫司、西罗莫司脂化物和Deforolimus中的至少一种。

优选地，所述第二代mTOR信号通路抑制剂选自PI3K/mTOR双重抑制剂、选择性mTORC1/2抑制剂和ATP竞争性mTOR激酶抑制剂中的至少一种；

所述PI3K/mTOR双重抑制剂选自PI-103、GNE-477、NVP-BEZ235、BGT226、XL765、SF-1126和WJD008中的至少一种；

所述选择性mTORC1/2抑制剂选自pp242、Torin1、way-600、wye-687、wye-354、ink128和AZD8055中的至少一种；

所述ATP竞争性mTOR激酶抑制剂选自NVPBBD130、Ku0063794、WJD008和PKI402中的至少一种。

优选地，所述药物为口服剂型或注射剂型。