[发明专利]一种高产率和高纯度的艾拉莫德中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种艾拉莫德中间体即3‑溴‑7‑甲磺酰胺‑6‑苯氧基‑4H‑1‑苯并‑2,3‑二氢吡喃‑4‑酮的制备方法，包括如下步骤：(1)将溴化铜溶于乙酸乙酯和C1‑C4低级烷醇中，搅拌至少30分钟；(2)向步骤(1)所得到的溶液中加入7‑甲磺酰胺‑6‑苯氧基‑4H‑1‑苯并‑2,3‑二氢吡喃‑4‑酮的二氯甲烷溶液，搅拌升温至20‑50℃，反应2‑6小时；(3)过滤，滤液用硫代硫酸钠水溶液洗涤，浓缩有机相得中间体的粗品；(4)用二氯甲烷和石油醚精制，得到中间体精品。该方法操作方便，转化率高，产品纯度高，纯度可以达到96％以上。

技术领域

本发明属于药物制备领域，具体而言，本发明涉及一种高产率和高纯度的艾拉莫德中间体即3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮的制备方法。

背景技术

艾拉莫德的通用名为：Iguratimod，化学名为：N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺，英文名：N-[3-(formylamino)-4-oxo-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-7-yl]-methanesulfona mide，是由日本Toyama公司研制开发的一种治疗类风湿关节炎和骨关节炎的药物。

已公开的资料中对于艾拉莫德制备工艺的报道较少，基本上都是以4--氯-3-硝基苯甲醚作为起始物料经过多步反应制备艾拉莫德。其中有3条路线中用到溴代反应制备3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮：(1)Inaba T等在文献(ChemPharm Bull,2000,48(1):131-139)中描述了一种以氯仿为溶剂，用液溴卤化的方法；(2)Shuntaro Takano等在美国专利(US4954518A)中公布了一种以氯仿为溶剂，用液溴卤化的方法；(3)王进义等在中国专利(CN1462748A)中发明了一种以氯仿和乙酸乙酯为溶剂，用溴化铜卤化的方法。

综上三种方法，虽然均能获得溴代产物，但都存在缺陷：1、均使用到毒性较大的氯仿；2、方法(1)和(2)使用到液溴，其易挥发，毒性大，且反应副产物多，不利于大生产；3、方法(3)使用的溴化铜不易溶解，时间短反应不完全，时间长易产生二溴代物；4、三种方法均无精制步骤，二溴代物及由其后续衍生的产物均很难去除，增加质量研究工作。因此，开发一种高转化率，高纯度，适合工业化生产的卤化方法，对于制备艾拉莫德中间体具有重要意义。

发明内容

为了解决上述问题，本发明人开发了一种高转化率，高纯度，适合工业化生产的卤化方法来制备艾拉莫德中间体。首先，用二氯甲烷代替了原工艺中的氯仿，减少了对环境的危害；其次，增加C1-C4低级烷醇作为助溶剂，不仅提高了溴化铜的溶解度，改善了传质过程，而且减少了杂质的产生，提高了反应的选择性，进而使得该步反应转化率升高，得到的产品纯度高，更利于工业化生产。

本发明的目的是提供一种适于产业化的艾拉莫德中间体的制备方法。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种艾拉莫德中间体即3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(1)将溴化铜溶于乙酸乙酯和C1-C4低级烷醇中，搅拌至少30分钟；

(2)向步骤(1)所得到的溶液中加入7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮的二氯甲烷溶液，搅拌升温至20-50℃，反应2-6小时；

(3)将步骤(2)得到的混合物过滤，滤液用硫代硫酸钠水溶液洗涤，收集有机相并浓缩该有机相得3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮的粗品；

(4)用二氯甲烷和石油醚精制3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮的粗品，得到3-溴-7-甲磺酰胺-6-苯氧基-4H-1-苯并-2,3-二氢吡喃-4-酮精品。