[发明专利]一种无重金属离子卟啉化合物造影剂及其在磁共振成像中的应用

说明书

本发明公开了一种无重金属离子卟啉化合物作为造影剂在磁共振成像中的应用，针对磁共振成像灵敏度较低导致临床观测正常组织和病变部位的对比不明显、诊断困难，以及含重金属离子造影剂易加重病人肝肾代谢负担等问题，本发明通过注射无重金属离子卟啉化合物，利用化学交换饱和转移磁共振成像技术探测卟啉化合物的信号，最终达到降低背景信号，提高磁共振成像的灵敏度，具有实用意义和临床价值。

技术领域

本发明属于磁共振造影剂及其生物环境检测技术领域，具体涉及一种无重金属离子卟啉化合物造影剂及其在磁共振成像中的应用。

背景技术

磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)方法具有较高的空间分辨率、无辐射损伤的安全性等特性，已经广泛的应用于临床医学诊断中。对于磁共振灵敏度较低导致临床发现某些不同组织或肿瘤组织的对比不明显、诊断困难等问题，目前临床用的造影剂主要通过改变组织局部弛豫特性，提高成像对比度，从而提高诊断的准确性。这类造影剂往往需要使用高剂量的重金属离子，例如，钆离子(gadolinium ions，Gd³⁺)，铁离子(Ironions，Fe³⁺)，锰离子(Manganese ions，Mn³⁺)等，而重金属离子的介入会加重病人肝肾代谢负担，尤其不适用于肝肾功能障碍的病人。因此，迫切需要发展一种无金属离子的造影剂。

化学交换饱和转移(Chemical exchange saturation transfer,CEST)是一类新型的MRI成像机制(J.Magn.Reson.2000,143,79–87)。其成像原理是利用选择性的饱和脉冲对特定化学位移的可交换质子进行预饱和，随着被饱和的质子与周围的水质子之间的化学交换，饱和转移到自由水上从而降低自由水的信号强度，因此通过检测水的信号变化可间接反映这种物质的信息。与目前临床使用的T1，T2造影剂相比，CEST成像不需要借助于顺磁性的Gd³⁺、Fe³⁺或者Mn³⁺等重金属离子，只需要抗磁性的可交换质子就可以实现磁共振成像。一些分子，例如糖蛋白(Nat.Comm.2015,6,6719)，葡萄糖(Magn.Reson.Med.2012,68,1764–1773)，糖原(Proc.Natl.Acad.Sci.USA2007,104,4359–4364)，肌醇(J.Neurosci.Methods2013,212,87–93)，谷氨酸(Nat.Med.2012,18,302–306)，多肽(Magn.Reson.Med.2008,60,803–812)等都含有大量的可交换质子，均可以用于CEST成像。这些分子上可交换质子的磁共振信号都处于0～4ppm内，探测这一区域内的信号通常会遇到强烈的背景信号的干扰。胸腺核苷酸衍生物也有着很好的交换速率和化学位移(5ppm)，并且在不损失特异性的情况下能实现对小鼠脑内单纯疱疹病毒1型胸苷激酶(herpes simplex virus type-1 thymidinekinase，HSV)突变基因的检测(J.Am.Chem.Soc.2013,135,1617–1624)。碘比醇中含有可交换的酰胺质子，其磁共振信号在5.6ppm，并且对酸很敏感。基于这一性质发展的碘比醇比例CEST方法可以来测量pH值，并用于肾损伤模型的磁共振成像(Magn.Reson.Med.2005，53，830–834；J.Am.Chem.Soc.2014,136,14333-14336)。水杨酸也可以作为造影剂实现对肾脏进行成像，其磁共振信号在相对于水低场9.3ppm处，远离了水和其它内源性质子信号区域，提高了MRI的信噪比和灵敏度(Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,8116–8119)。目前在这一研究领域，大部分可交换质子都位于相对水的低场区域(低场就是相对于水的化学位移值比较大，一般为正值)，而高场区域(高场指的是相对于水的化学位移值比较小，一般为负值)的信号未见报道。

发明内容