[发明专利]PD-1/PD-L1信号通路抑制剂

说明书

本发明公开了一种PD‑1/PD‑L1信号通路抑制剂，所述抑制剂是针对PD‑1的单克隆抗体，其中重链的可变结构域包含SEQ ID NO:1中给出的CDR‑H1的序列、SEQ ID NO:2中给出的CDR‑H2的序列和SEQ ID NO:3中给出的CDR‑H3的序列，并且轻链的可变结构域包含SEQ ID NO:4中给出的CDR‑L1的序列、SEQ ID NO:5中给出的CDR‑L2的序列和SEQ ID NO:6中给出的CDR‑L3的序列。本发明还扩展至该抑制剂的治疗性用途、组合物和用于检测PD‑1的方法。

技术领域

本发明属于分子免疫学领域，涉及一种PD-1/PD-L1信号通路抑制剂，具体涉及一种针对PD-1的单克隆抗体。

背景技术

单克隆抗体是由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体。抗体库技术克服体内了免疫耐受和表位优势的限制，是体外获得单克隆抗体的主要技术之一。抗体库技术受库容等因素制约，一般很难直接从抗体库中筛选到高亲和力的抗体；在筛选获得候选抗体后需要进一步进行抗体亲和力体外成熟，抗体库的展示载体有多种，与常用的噬菌体相比，借助哺乳动物细胞展示抗体有诸多优势，如密码子偏好、完整的翻译后修饰、合理的蛋白质折叠以及高水平的表达量等。然后，受限于转染效率等因素，哺乳动物细胞展示抗体库的库容一般较小，不易直接从哺乳动物细胞展示的天然库中筛选高亲和力抗体。

程序性死亡受体-1C Program Death-1,PD-1)是T细胞表面上的一种抑制性共受体，与其配体(Program Death Ligand-1/2,PD-L1/2)结合，能够抑制T细胞的活性。PD-1/PD-L1信号通路在维持和调节自身免疫耐受中发挥着重要的作用。在正常的生理状态下T细胞低表达PD-1，抗原递呈细胞表达PD-L1，当T细胞被激活后T细胞表面PD-1表达上调，并与递呈细胞表达的PD-L1相互作用，激活PD-1/PD-L1负反馈信号，从而抑制T细胞的过度激活，避免机体受自身免疫系统的攻击。研究发现，PD-1/PD-L1信号通路在肿瘤的免疫逃逸中也发挥着重要的作用；多种肿瘤细胞表面高表达PD-L1，能够与T细胞上的PD-1相互作用，抑制T细胞对其攻击，从而形成了肿瘤细胞的免疫逃逸；阻断PD-1/PD-L1信号通路，能够恢复T细胞对肿瘤的免疫杀伤作用。因此PD-1，PD-L1己成为治疗肿瘤的新靶点，目前国外已上市的抗PD-1抗体药物是百时美施宝贵的Nivolumab、默沙东的Keytruda。但是由于进口大分子药物对于病人来说需要花费高昂的费用，因此，研发新的抗PD-L1单克隆抗体，减少病人负担，降低治疗费用是一个亟待解决的问题。

发明内容

本发明提供了一种PD-1/PD-L1信号通路抑制剂，所述PD-1/PD-L1信号通路抑制剂是PD-1特异性抗体。在本发明的具体实施方案中，所述PD-1/PD-L1信号通路抑制剂是PD-1特异性单克隆抗体。所述PD-1/PD-L1信号通路抑制剂能够逆转PD-1参与的免疫抑制状态，治疗免疫障碍。基于此，本发明还公开了一种用于免疫障碍的治疗方法。

本发明的PD-1/PD-L1信号通路抑制剂包括：

(1)SEQ ID NO:1所示的重链CDR1、SEQ ID NO:2所示的重链CDR2、SEQ ID NO:3所示的重链CDR3；和/或

(2)SEQ ID NO:4所示的轻链CDR1、SEQ ID NO:5所示的轻链CDR2、SEQ ID NO:6所示的轻链CDR3。

作为本发明的一个方面，本发明的CFH抑制剂包括：

(1)重链可变区，所述重链可变区具有SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；和/或

(2)轻链可变区，所述轻链可变区具有SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

为了方便解释以下抑制剂的功能变体，将上面所述的PD-1/PD-L1信号通路抑制剂称之为亲代抑制剂。