[发明专利]抑制或下调AKAP12基因表达的试剂在制备肿瘤放疗增敏药物中的应用

说明书

本发明涉及基因药物领域，具体是抑制或下调AKAP12基因表达的试剂在制备肿瘤放疗增敏药物中的应用。本发明提供了AKAP12基因和抑制或下调AKAP12基因表达的试剂的新应用，能够有效提高肿瘤细胞的放射敏感性。

技术领域

本发明涉及基因药物领域，具体地说，是抑制或下调AKAP12基因表达的试剂在制备肿瘤放疗增敏药物中的应用。

背景技术

肺癌是我国非常常见的肿瘤之一，根据我国居民死因调查的结果，肺癌死亡率从20世纪70年代中期至90年代初期的20年增加近1.5倍，是增长最快的恶性肿瘤。肺癌一般指的是肺实质部的癌症，通常不包含其他肋膜起源的中胚层肿瘤，或者其他恶性肿瘤如类癌、恶性淋巴瘤，或是转移自其他来源的肿瘤。肺癌占了肺实质恶性肿瘤的90-95％。近50年来，世界上很多国家的肺癌发病率和死亡率呈急剧上升趋势。根据世界卫生组织的数据，肺癌目前是全世界癌症死因的第一名，约占全部恶性肿瘤的19％。全世界每年的新增病例超过120万。在男性肿瘤死因中已居首位，在女性中仅次于乳腺癌居第二位。男女患病率为2.3:1。目前已知肺癌的发生有多个危险因素，如吸烟，环境污染，职业暴露，肺部慢性疾病和人体自身免疫力下降等因素，存在危险因素的个体患肺癌的概率会增加。相应的预防肺癌的发生就要减少危险因素暴露，如戒烟，在石棉等暴露环境中工作使用保护面罩等。肺癌的病因至今尚不完全明确，但是严重影响了患者的生命健康和生存质量。目前肺癌的主要治疗手段包括手术治疗、放射治疗、化学治疗及靶向治疗。其中，放射治疗是是治疗非小细胞肺癌的重要手段，但很多患者出现辐射抵抗，治疗效果不如人意。肿瘤对辐射不敏感或对辐射产生抗拒性，是放射治疗难以根治恶性肿瘤的主要原因之一。

A型激酶锚定蛋白12(A—kinaseanchoring protein12，AKAP12)是A型激酶锚定蛋白家族的成员之一。AKAP12是一种细胞支架蛋白，其基因定位于6q24-q25.2，其表达产物最初是由Gordon从重症肌无力患者的血清中获得。目前研究发现，AKAP12能够锚定一些关键信号分子，从而调节蛋白激酶A(proteinkinase A，PKA)、蛋白激酶C(proteinkinase C，PKC)和细胞周期素D1(cyclinD1)等多条信号途径。AKAP12是通过与PKA、PKC、钙调蛋白、磷酸酯酶、B2-肾上腺素受体等多种分子形成信号复合物，以此参与cAMP-PKA、PKC及其他信号转导通路，促进局部信号转导的效率和反应特异性，从而辅助细胞运动，调节细胞分泌和有丝分裂。大量研究表明，AKAP12是一种肿瘤抑制基因；且在多种人类肿瘤中表达下调或缺失，但在放疗耐受肿瘤中高表达；同时研究发现，AKAP12不仅能够抑制肿瘤发生，而且能够抑制肿瘤转移。这些研究表明，AKAP12与肿瘤的发生发展密切相关。

然而抑制或下调AKAP12基因表达的试剂在制备肿瘤放疗增敏药物中的应用国内外至今无人报道。

发明内容

本发明的目的在于提供抑制或下调AKAP12基因表达的试剂的新用途，即抑制或下调AKAP12基因表达的试剂在制备肿瘤放疗增敏药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明的第一方面，提供抑制或下调AKAP12基因表达的试剂在制备肿瘤放疗增敏药物中的应用。

进一步的，所述的抑制或下调AKAP12基因表达的试剂是通过RNA干扰(RNAi)沉默AKAP12基因的试剂。

进一步的，所述的抑制或下调AKAP12基因表达的试剂是靶向AKAP12基因的siRNA，包括正义链和反义链，所述的正义链的核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示；所述的反义链的核苷酸序列如SEQ ID NO:2所示。

正义链：5’-AGACGGAUGUAGUGUUGAA-3’(SEQ ID NO:1)；

反义链：5’-UUCAACACUACAUCCGUCU-3’(SEQ ID NO:2)；

正义链和反义链都在3’端再加上TT以增加siRNA的稳定性。