[发明专利]一种盐酸阿托莫西汀的制备方法

说明书

本发明涉及药物化学领域，提供了一种盐酸阿托莫西汀的制备方法，以N‑甲基‑3‑羟基‑苯丙胺为起始原料与邻氟甲苯发生芳香亲核取代反应，再经（S）‑扁桃酸手性拆分成盐得到盐酸阿托莫西汀。该路线中多步反应采用连续操作，反应后处理萃取及手性拆分成盐溶剂均采用甲基叔丁基醚，后处理无减压浓缩操作及无水硫酸钠干燥步骤，操作简单，总收率达到20%‑25%，纯度99.5%以上，满足相关质量标准。该工艺无特殊反应参数及设备要求，收率高、副产物少、后处理简单，反应收率高，适宜工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种盐酸阿托莫西汀的制备方法。

背景技术

盐酸阿托莫西汀，化学名为：(R)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯丙基胺盐酸盐，商品名：STRATTERA。拜耳制药公司开发，2002年11月由美国FDA(Food and drugadministration)批准上市，适用于6岁及以上儿童多动症(ADHD)患者的治疗；2004年由欧洲药品管理局(EMA)批准上市，用于治疗儿童多动症。

盐酸阿托莫西汀，托莫西汀的(R)-(-)对映异构体，是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，具体以下结构：

Atomoxetine Hydrochloride

盐酸阿托莫西汀的合成路线众多，例如：原研专利US4018895/US4314081以3-甲氨基-1-苯基-1-丙酮盐酸盐经氢氧化钠解盐成游离碱，后以硼烷对其还原生成3-(甲氨基)-1-苯基丙醇，以氯化亚砜对其亲核取代生成3-甲氨基-1-苯基-1-氯丙烷，最后与邻甲基苯酚发生烷基化生成外消旋托莫西汀。该路线较长，且其中涉及使用不稳定硼烷，终产品也未经手性拆分，需要进一步手性拆分得到盐酸阿托莫西汀。

美国原研US4018895/US4314081以1-氯-3-苯基丙烷为起始原料，与N-溴代丁二酰亚胺发生溴代并脱除丁二酰亚胺基团生成3-溴-3-苯基-1-氯丙烷，与邻甲基苯酚发生亲核取代后经甲胺亲核取代生成外消旋托莫西汀，需进一步手性拆分。方能得到盐酸阿托莫西汀。该方法与邻甲基苯酚发生亲核取代反应步骤，会生成氯取代杂质，且该路线过长，不适宜工业化生产。

欧洲专利EP0052492首次提出阿托莫西汀合成方法，其药用效力是外消旋体托莫西汀的2倍，是(S)-托莫西汀的9倍。该方法以N，N-二甲基-3-(2-甲基苯氧基)-苯丙胺为起始原料与氯甲酸苯酯发生N-甲基酯化反应，再经脱保护，手性拆分成盐得到盐酸阿托莫西汀。该路线所采用起始原料难以获取，且N-甲基易产生消除两个副产物，反应不易控制。

Aldrich公司专利US4868344以3-氯代苯丙酮为起始原料，经手性二异松蒎基氯硼烷不对称还原生成带手性中间体，其中，若其中间体为S型，再经Mitsunobe反应手性翻转成(R)型中间体；本身为(R)型则直接与邻甲基苯酚生成(R)型中间体。而后产生的手性中间体氯经甲胺取代生成阿托莫西汀。该方法原料利用度高，可直接经由不对称反应制备手性中间体，从而再经反应制备手性终产品。缺点是这种手性还原试剂价格较高，且因还原不彻底可能会有较多外消旋体残留，不适宜工业化生产。

原研专利US6008412以N-甲基-3-羟基-苯丙胺为起始原料，首先经(S)-扁桃酸进行化学手性拆分，所得中间体碱性氢氧化钠水溶液中解去扁桃酸盐，游离碱再与邻氟甲苯在高温碱性条件下发生芳香亲核取代反应得到阿托莫西汀游离碱，通盐酸气得到盐酸盐阿托莫西汀。该工艺中经手性拆分得到的单一构型中间体在与邻氟甲苯反应步骤，反应条件高温强碱性条件下会发生消旋反应，异构体杂质含量升高，产品光学纯度降低，后续精制步骤纯化困难。