[发明专利]一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法

说明书

本发明公开了一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法，该方法包括以肝素钠粗品为原料，经过盐解、沉淀、溶解、氧化、沉淀、溶解、氧化、沉淀、溶解、冻干等步骤，得到了质量稳定可控的肝素钙产品。本发明肝素钙的生产方法以粗品肝素钠为原料，通过加入过氧化氢氧化除杂脱色的同时实现转钙，克服了现有技术中阳离子交换树脂的钙钠置换对树脂活化要求高、需要大量用水、操作繁琐、生产成本高的问题。本发明的方法简化了生产步骤，减少杂质的引入，可以得到高纯度、高收率、高活性且质量稳定可控的肝素钙产品，产品质量高于现行的EP药典标准，本工艺操作简便，生产成本低，易于工业化大生产，具有重要应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体地说是涉及一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法。

背景技术

抗血栓药物包括肝素类、非肝素抗血小板凝集药物、酶类及其他四个小亚类，肝素类和酶类基本上以生化药物为主。其中肝素类占有最大的市场份额，生物活性肝素自被发现起在临床应用已有近百年历史，它是预防手术后血栓形成和治疗急性静脉血栓的首选药物。另外，肝素及其衍生物还广泛用于调血脂、抗炎、抗过敏以及免疫调节等，到目前它仍是最重要的生化药物之一，也是我国主要出口创汇药物之一。

在肝素类中又以肝素类药物占主导，低分子肝素钙和低分子肝素钠分别占有整个抗血栓类药物20％和7％的市场份额。由于肝素对Ca²⁺离子的亲和力比对Na⁺离子的亲和力强，在使用肝素钠时，往往会在各个不同的组织，特别是在血管和毛细管等部位引起钙的沉积，尤其是大剂量皮下注射，钙的螯合作用破坏邻近毛细血管的渗透力，因而产生瘀点和血肿现象。

肝素钙，即低分子肝素钙或低分子量肝素钙，其化学名称：硫酸氨基葡聚糖钙。据报道，肝素钠和肝素钙的生物活性是一致的。肝素钙在体内外均能延缓或阻止血液凝固，其抗凝机理复杂，对凝血的各个环节均有作用，包括抑制凝血酶原转变为凝血酶、抑制凝血酶活性、妨碍纤维蛋白原转变为纤维蛋白、防止血小板凝聚。肝素钙还可降低血脂，降低LDL和VLDL，升高HDL，改变血液黏滞度，保护血管内皮细胞，预防动脉粥样硬化，促进血液流动，改善冠状动脉循环等作用。由于它是以钙盐形式在体内发挥作用，经皮下注射后，在血液循环中缓慢扩散，不会减少局部细胞间毛细血管的钙胶质，也不改变血管通透性，几乎无肝素钠皮下注射引起局部出血的副作用，适用于预防和治疗血栓-血栓栓塞性疾病以及血栓形成，肝素钙还具有较明显的抗肾素和抗醛固酮活性，因而也可用于人工肾、人工肝和体外循环使用。近年来的研究发现，肝素钙还有调血脂、抗炎、抗补体、抗过敏、免疫调节等多种非抗凝方面的药理作用。

专利CN105218704A提供了一种肝素钙的制备方法，该方法将肝素钠溶解，然后进行树脂吸附、洗涤、洗脱、醇沉、溶解、氧化、过滤、醇沉、溶解过滤、干燥得到肝素钙成品。该工艺在将产品从钠盐转为钙盐时，采用阴离子交换树脂，树脂活化要求高，需要大量用水，操作繁琐、所需生产成本高。

发明内容

本发明为了克服现有技术的上述不足，提供了一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法，本发明采用以粗品肝素钠为原料，通过加入过氧化氢氧化除杂脱色的同时实现转钙，步骤简单，成本低；通过本发明的方法制备肝素钙，产品纯度高、活性高且质量稳定可控。

为了实现上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明提供了一种从肝素钠粗品生产肝素钙的方法，该方法包括以下步骤：

(1)盐解：取粗品肝素钠完全溶解于水中，然后取氯化钠固体溶解在粗品肝素钠水溶液中，用氢氧化钠调节溶液pH至8～9后，盐解15～30分钟后停止反应，加入氯化钙，升温83～90℃保温30min，冷却约60℃后过滤，得到粗品肝素钠盐解液；

(2)沉淀：用盐酸调节步骤(1)的粗品肝素钠盐解液pH至中性，加入乙醇后，混合液静置分层；

(3)溶解：弃去上清液，下层沉淀物加入氯化钙溶液完全溶解；