[发明专利]含酮羰基的疏水性抗肿瘤药物及其缀合物、含有缀合物的纳米制剂及其制备方法及应用

说明书

本发明提供一种含酮羰基的疏水性抗肿瘤药物及其缀合物、含有缀合物的纳米制剂及其制备方法及应用。所述缀合物是由酰肼封端的聚乙二醇和/或乳糖酰肼与引入酮羰基的疏水性抗肿瘤药物经脱水缩合反应而得到的两亲性pH响应缀合物。所述引入酮羰基的疏水性抗肿瘤药物由含有异氰酸酯基和酮羰基的化合物中的异氰酸酯基团与含有羟基的疏水性抗肿瘤药物上的羟基反应而得到。所述含有羟基的疏水性抗肿瘤药物包括紫杉醇、多西紫杉醇、紫杉醇衍生物及多西紫杉醇衍生物中的至少任一种。所述含酮羰基的疏水性抗肿瘤药物及其缀合物、纳米制剂与多西紫杉醇相比具有更高的抗肿瘤活性。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及包含酮羰基的疏水性抗肿瘤药物、由酰肼封端的聚乙二醇和/或乳糖酰肼与引入酮羰基的疏水性抗肿瘤药物经脱水缩合反应而得到的缀合物，含有该缀合物的纳米制剂及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

一些疏水性抗肿瘤药物，例如紫杉醇和多西紫杉醇，对乳腺癌、卵巢癌等具有良好的治疗效果，但由于其水溶性太差，目前临床上使用的紫杉醇注射液(Taxol)和多西紫杉醇注射液(Taxoter)是将紫杉醇和多西紫杉醇溶解在由聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)或吐温80(Tween 80)与无水乙醇混合的溶液中，使用前用生理盐水或5％葡萄糖稀释到适当浓度。但含有Cremophor EL或Tween 80的注射液会给病人带来严重的毒副作用，给临床应用带来安全隐患，因此开发安全、无毒的紫杉醇和多西紫杉醇剂型一直是肿瘤治疗研究的热点。

近年来，随着纳米科技的发展，人们开发了各种各样的载体对紫杉醇和多西紫杉醇进行包埋，以便其体内输送，如脂质体(Pharmaceutical Research,1994,11(6),889-896.)、聚合物胶束(Journal of Controlled Release,2005,109(1-3),158-168.)、纳米颗粒(Small,2009,5,1706-1721.)等。除了利用物理包埋的方法进行药物体内运输外，目前还有大量的研究工作尝试通过化学键合的方式在疏水性紫杉醇和多西紫杉醇药物上连接一个亲水性基团，形成两亲性缀合物前药，继而通过各种胶束制备方式使其在水相中形成胶束。这样既能增加药物的水溶性，还能通过纳米颗粒的形成减少小分子药物在体内运输过程中的损失。

根据紫杉醇和多西紫杉醇的结构特点，目前报道的两亲性缀合物前药的设计通常是在羟基位，通过酯键的方式引入水溶性或者靶向性基团。所得产物通过酯键水解释放出前药，继而发挥抗肿瘤效果，但重要的是酯键的水解速率会大大影响其抗肿瘤活性。Greenwald用低分子量的聚氧化乙烯(PEG,M_W＝350,750,2000,5000)与紫杉醇的7-OH键合，修饰紫杉醇以形成药物前体，其产物的溶解度比紫杉醇增大30000倍，但抑瘤活性却几乎完全丧失(Journal of Organic Chemistry 1995,60(2),331-336)。若釆用高分子量PEG(40000)与紫杉醇的2'-OH反应，所得的产物容易水解释放出紫杉醇，其体外抗种瘤活性与紫杉醇原药相当，体内对白血病肿瘤P388的抑瘤效果略高于紫杉醇原药。然而高分子量载体一方面会显著降低药物前体的载药率，另一方面注射大量的非活性载体材料进入体内可能会带来毒副反应。因此，研制出抗肿瘤活性强、安全性好的新型紫杉醇、多西紫杉醇及其衍生物的药物前体为临床肿瘤治疗所亟需。

发明内容

发明要解决的问题

本发明提供了由酰肼封端的聚乙二醇和/或乳糖酰肼与引入酮羰基的疏水性抗肿瘤药物经脱水缩合反应而得到的缀合物、含有该缀合物的pH响应性纳米制剂，以解决现有疏水性抗肿瘤药物例如紫杉醇、多西紫杉醇及其衍生物在体内输送所存在的技术问题，并且提高疏水性抗肿瘤药物例如紫杉醇、多西紫杉醇及其衍生物的体内抗肿瘤活性。本发明还提供了包含上述缀合物的纳米制剂的制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。此外，本发明还提供了包含酮羰基的疏水性抗肿瘤药物，以及含有酮羰基的多西紫杉醇衍生物。

用于解决问题的方案