[发明专利]具有疫苗佐剂作用和肿瘤治疗作用的寡核苷酸

说明书

本发明提供了两种单链脱氧寡核苷酸，它们可以被用作微生物疫苗和肿瘤疫苗的佐剂，表现抗感染和抗肿瘤的作用，可以单独应用或和其它抗肿瘤制剂联合应用治疗肿瘤。

技术领域：

本发明涉及两种寡核苷酸以及其作为疫苗佐剂和治疗肿瘤的用途。

背景技术

转化生长因子-β2(transforming growth factor beta 2，TGF-β2)是转化生长因子-β细胞因子 超家族(TGF-β Cytokine Superfamily)的成员。TGF-β超家族有40个细胞因子，在这些细胞因子中， 以TGF命名有TGF-β1，TGF-β2和TGF-β3[Rider CC，etal.Molecules.2017 Apr 29；22(5).pii：E713；Travis MA，et al.Annu RevImmunol.2014；32：51-82]，它们也是通常所指的TGF-β。翻译合成后的TGF-β1，TGF- β2和TGF-β3均为前体分子，由信号肽，N末端片段(latency-associated peptide，LAP)和C-末端片 段(short C-terminal fragment)组成。释放出的C-末端片段形成二聚体，为成熟的有生物学活性细胞 因子TGF-β。在氨基酸水平，TGF-β1，TGF-β2和TGF-β3有71-79％的同源性[Travis MA，et al.Annu Rev Immunol.2014；32：51-82]。

能转导TGF-β信号的TGF-β受体(TβR)是四聚体，含2个TβRI和2个TβRII分子，TβRI和TβRII 是丝氨酸/苏氨酸激酶。四聚体复合物一旦形成，TβRII激酶活化，识别TβRI的特定丝氨酸残基，使其 激活[Ahmed S，et al.J Clin Med.2017 Jan 5；6(1).pii：E5]。TGF-β2激活的信号转导依赖β-聚糖 (β-glycan)，β-聚糖也被称为TGF-βRIII。β-聚糖协助TGF-β2结合TGF-βRII[Travis MA，et al.Annu Rev Immunol.2014；32：51-82]。TGF-β受体激活后通过Smad蛋白转导信号。Smad蛋白有三类，受体调节Smads (receptor-regulated Smads，R-Smad)，common mediator Smad(co-Smad)和抑制性Smad(inhibitory Smad， I-Smad)。Smad2和Smad3是R-Smads，为TβRI的直接底物。TGF-β结合激活TGF-β受体，激活的TGF-βRI的细胞内端募集Smad2和Smad3，并直接将其磷酸化。磷酸化的Smad2/3和Smad4(co-Smad)形成三聚 体(Smad复合物)。Smad复合物转位到细胞核，调控多种基因的表达。激活的I-Smad(Smad6/7)通过促 进TβRI降解，抑制Smad2/Smad3磷酸化，抑制Smad复合物结合染色质来负调控TGF-β的信号转导[Ahmed S，et al.J Clin Med.2017 Jan 5；6(1).pii：E5；TravisMA，et al.Annu Rev Immunol.2014；32：51-82]。TGF-β 可通过经典途径(canonicalpathway)和非经典途径(noncanonical pathway)转导激活信号[Huang JJ，et al.Biochem Soc Trans.2016 Oct 15；44(5)：1441-1454]。在人和小鼠，TβRIII主要表达在巨噬细胞、中性粒细胞、 巨核细胞、树突细胞和T细胞[Ortega-Francisco S，et al.BiochemBiophys Res Commun.2017 Dec 9；494(1-2)：82-87]， 提示，这些细胞也是TGF-β2的靶细胞。