[发明专利]一种棕榈酰三肽-1的液相合成方法

说明书

本发明公开了一种棕榈酰三肽‑1的液相合成方法，通过对棕榈酰三肽‑1分段合成，分别合成了棕榈酰三肽‑1序列中的二肽片段H‑His‑Lys(Z)‑OBzl和另外一个片段Pal‑Gly‑OH，然后这两个片段以活化酯的方法合成了棕榈酰三肽片段，再通过氢化反应得到终产品棕榈酰三肽‑1。本发明克服了固相反应中每一步必须使用保护氨基酸、溶剂种类多、试剂明显过量及溶剂难回收的缺点，具有合成方法简单、产品成本低、对环境更为绿色化等优点，且能够大规模生产，可以工业化生产棕榈酰三肽‑1。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种棕榈酰三肽-1的液相合成方法。

背景技术

棕榈酰三肽-1能够大量促进肌肤胶原蛋白产生，使面部肌肤饱满并赋予弹性，提高肌肤水含量与锁水保湿度，使皮肤触感柔润滑腻，由内而外的提亮肤色不再晦暗。

棕榈酰三肽-1的合成方法包括传统的固相肽合成及液相肽合成方法两种，由于其序列短，固相合成氨基酸用量大，成本高，且不易实现大量制备；液相合成法氨基酸用量小，收率高，可以大量制备。但现有的液相合成法工艺复杂，大量使用有机溶剂，成本高且不环保。

发明内容

基于此，本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种棕榈酰三肽-1的液相合成方法，其具有制备工艺简单、产品成本低、溶剂易于回收和环保等优点。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种棕榈酰三肽-1的液相合成方法，包括以下步骤：

(1)合成Pal-Gly-OH：将甘氨酸与叔丁醇按质量-体积比为1g：(3～6)mL混合均匀，加入氢氧化钾或氢氧化钠水溶液，搅拌至澄清；降温至0～5℃,滴加棕榈酰氯和氢氧化钾或氢氧化钠水溶液，保持反应体系的pH在7.5～9.5之间，温度控制在5℃以下；甘氨酸与氢氧化钾或氢氧化钠、棕榈酰氯的摩尔比为1:(2.0～2.5):(1.0～1.2)；甘氨酸与水的质量-体积比为1g:(10～15)mL；滴加完毕撤去冰浴，自然升温至室温搅拌2～3个小时，用盐酸溶液调pH至2～3，过滤，烘干，得到Pal-Gly-OH粗品，粗品用乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇或正庚烷打浆，即得纯品Pal-Gly-OH；

(2)合成Pal-Gly-ONb或Pal-Gly-OSU：将步骤(1)获得的Pal-Gly-OH和DMF按质量-体积比为1g：(3～6)mL混合均匀，加入HONb或HOSU，搅拌至溶解，降温至0℃，分批加入EDCI，Pal-Gly-OH、HONb或HOSU和EDCI的摩尔比为1:(1.0～1.2):(1.1～1.3)；加料完毕撤去水浴升温至室温，搅拌6～10个小时；

(3)合成Boc-His(Trt)-Lys(Z)-OBzl：将H-Lys(Z)-OBzl.HCl与二氯甲烷按质量-体积比为1g:(8～10)mL混合均匀，分批加入碳酸钠，然后加入Boc-His(Trt)-OH，搅拌10分钟，降温至0℃，分批加入EDCI，H-Lys(Z)-OBzl.HCl、碳酸钠、Boc-His(Trt)-OH和EDCI的摩尔比为1:(1.0～1.1):(1.0～1.1):(1.1～1.3)；加料完毕，撤去水浴升温至室温，搅拌4-6小时，反应液分别用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗，浓缩掉一部分二氯甲烷得到Boc-His(Trt)-Lys(Z)-OBzl的二氯甲烷溶液；

(4)合成H-His-Lys(Z)-OBzl：将步骤(3)获得的Boc-His(Trt)-Lys(Z)-OBzl的二氯甲烷溶液降温至0℃，滴加含水10％的三氟乙酸溶液，H-His(Trt)-Lys(Z)-OBzl与三氟乙酸的摩尔比为1.0:(15～20)，滴加完毕，撤去水浴升温至室温，搅拌10～15小时；浓缩掉大部分的二氯甲烷，加水，搅拌，过滤，除去生成的副产物三苯甲醇；滤液转移到反应瓶并降温至0℃，用氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠溶液调pH至6.0～8.0之间，过滤，得到H-His-Lys(Z)-OBzl的湿品；