[发明专利]一种替格瑞洛的制备方法

说明书

本发明涉及一种药物化合物的合成，特别涉及一种替格瑞洛的制备方法，本发明所述的方法，步骤如下：步骤1：中间体Im‑1的合成，步骤2：中间体Im‑2的合成，步骤3：中间体Im‑3的合成，步骤4：粗品Im‑4的合成，步骤5：精制：替格瑞洛粗品用10‑15倍量的二氯甲烷和叔丁醇的混合溶液重结晶，经洗涤过滤干燥得到替格瑞洛精品；其中所述二氯甲烷和叔丁醇混合溶液中，两者的体积比例为:1:2‑3。

技术领域

本发明涉及一种药物化合物的合成，特别涉及一种替格瑞洛的制备方法

背景技术

替格瑞洛是一种药物化合物，结构式如下，

化学名称：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)-1,2-环戊二醇。

替格瑞洛是一种血小板聚集抑制剂，在急性冠脉综合征(ACS)持续增长的今天，抗血小板治疗仍是当前ACS的重要治疗措施之一。替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类(CPTP)口服抗血小板药物，ATC代码为B01AC24。替格瑞洛为非前体药，无须经肝脏代谢激活即可直接起效，与P2Y12ADP受体可逆性结合。PLATO研究结果显示，替格瑞洛治疗12个月在不增加主要出血的情况下，较氯吡格雷进一步显著降低ACS患者的心血管死亡/心肌梗死/卒中复合终点事件风险达16％，同时显著降低心血管死亡达21％。替格瑞洛用于急性冠脉综合征(不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死)患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。

替格瑞洛的制备方法有多种，其中WO9905143公开了一种替格瑞洛的合成方法，该条路线步骤长，且其中涉及锇酸氧化，DIBAL-H还原，铁粉还原等有剧毒或者容易造成大量工业三废的反应，同时该路线总收率低，生产成本高。

中国专利CN103992323A公开了一种制备方法。以有机硅烷保护剂保护的 2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基] 氧基]乙醇与4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶在高沸点溶剂中，在有机碱或无机碱作用下，加热反应制备而成中间体1，将1在醇类或醚类溶剂中加入金属催化剂催化氢化制得中间体2，中间体2在卤代烃或醇类溶剂中，与环合试剂反应生成三唑环类产物中间体3，中间体3在卤代烃或醚类溶剂中，与中间体(1R,2S)-rel-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺或其有机盐形式在有机碱或无机碱作用下进行反应制得中间体4，将中间体4在卤代烃、醚类或醇类溶剂中，加入脱保护试剂，脱去丙酮叉和有机硅烷保护基制得替格瑞洛。

另有，以硫代巴比妥酸经烷基化、与对甲苯胺重氮化缩合、三氯氧磷氯化及催化氢解反应制得3后与2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊〔d〕〔1，3〕二氧杂-4-基)氧基)乙醇(4)偶联，再经重氮化成环、亲核取代及酸解脱丙叉基保护制得1。此法虽合成路线缩短，但有一中间体为芳香族偶氮化合物，为潜在的致癌性物质，且偶联收率较低。

有关不同的替格瑞洛的制备方法见以下中国专利：

已经公开的替格瑞洛的制备方法较多，但都不同程度的存在一些缺陷，比如，步骤长，中间体残留较多，杂质难以分离，溶剂残留难以去除等。

本发明经过研究，提供一种替格瑞洛的制备方法，即解决了中间体和溶剂残留问题，也具有步骤短，成本低的优点。

发明内容：

本发明公开了一种替格瑞洛的制备方法，所述方法合成路线如下：