[发明专利]一种尼拉帕尼的合成方法

说明书

本发明公开了一种尼拉帕尼的合成方法，包括以下步骤：(1)化合物a、化合物b和四丁基叠氮化铵在微通道反应器中连续流合成中间体A；(2)中间体A发生甲酯氨解反应，得到中间体B；(3)中间体B脱Boc，得到尼拉帕尼。本发明工艺路线设计合理，反应步骤短，原料廉价易得，操作简便、安全、高效，反应条件易控制，产物收率高纯度高，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种抗癌药物尼拉帕尼的合成方法。

背景技术

尼拉帕尼是一种口服的聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，抑制细胞对DNA损伤的修复，对于带有BRCA基因突变的癌细胞来说，倘若PARP活性进一步受到抑制，这些细胞分裂时就会产生大量DNA损伤，导致癌细胞死亡。尼拉帕尼的化学名称为2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺，它是由默沙东公司开发，后转让给美国生物技术公司Tesaro，目前处于三期临床阶段，开发适应症为卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等，临床已经实验证明，该化合物对上述病症，具有良好疗效。其化学结构式为：

目前已有的关于制备尼拉帕尼的专利文献包括有：J.Med.Chem.，2009，52，22；Org.Process Res.Dev.，2011，15，831；Org.Process Res.Dev.，2014，18，215；CN106831708A：CN 107235957A等等，但是以上方法具有以下缺点：(1)合成路线较长，成本较高；(2)试剂成本昂贵，反应过程较危险；(3)工艺技术有局限性，不利于放大生产，等问题。

近年来，微反应器技术已逐渐成为国际精细化工技术领域的研究热点。微反应器是一种借助于特殊微加工技术以固定基质制造的可用于化学反应的三维结构元件。微反应器通常含有很小的通道尺寸(当量直径小于500μm)和通道多样性，流体在这些通道中流动、混合、反应。因此在这种微构造的化学设备中具有极大的比表面积(表面积/体积)。由此带来的优势是极大的传质和传热效率，即能实现对反应温度的精确控制和对反应物料以精确配比瞬间混合。这些都是提高收率、选择性、安全性，以及产品质量的关键。

发明内容

发明目的：为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种尼拉帕尼的合成方法，该方法显著地提高了反应效率，同时也缩短反应步骤、降低反应成本、反应条件安全易控制、适用于工业化生产。

技术方案：本发明所述的尼拉帕尼的合成方法，包括以下步骤：

(1)化合物a(2-溴-3-甲酰基-苯甲酸甲酯)、化合物b(S型叔丁基-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯)和四丁基叠氮化铵(TBAA)在微通道反应器中连续流合成中间体A：

(2)中间体A发生甲酯氨解反应，得到中间体B：