[发明专利]一种羟基吡啶酮类化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明属于医药领域，公开了一种羟基吡啶酮类化合物及其制备方法和用途。该化合物具有如式(Ⅰ)、(II)或(III)所示的化学结构，其中R₁为丙基、丁基、戊基、己基、庚基、十一烷酮基、环丙基、换丁基、环戊基、环已基、呋喃基、苯基、对氟苯基、对三氟甲基苯基、对甲氧基苯基、萘基、甲苯基、对氯甲苯基、对氟甲苯基或甲基环已基；R₂为已基；R₃为苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对叔丁基苯基、对甲氧基苯基、联苯基或1,2,3,4‑四氢喹啉基。上述的羟基吡啶酮类化合物具有细菌生物膜形成抑制活性和铁螯合活性，可应用于制备具有细菌生物膜形成抑制作用的抗耐药菌药物。

技术领域

本发明属于医药领域，特别涉及一种羟基吡啶酮类化合物及其制备方法与应用。

背景技术

细菌感染是致病菌或条件致病菌侵入血循环中生长繁殖，产生毒素和其他代谢产物所引起的全身性感染，临床上以寒颤、高热、皮疹、关节痛及肝脾肿大为特征，部分可有感染性休克和迁徙性病灶。临床上细菌感染有急性和慢性两种，急性细菌感染可引起急性全身性感染，慢性细菌感染则常转化为难治愈症状。尿路感染、伤口感染是临床常见的慢性细菌感染，约占医院感染病的10％-16％(Wiley,2008,pp.pp.73-105)。临床慢性细菌感染的特点是：治愈时间长、治疗成本高、易复发、引发并发症等。因此，慢性细菌感染给人类的经济和社会带来了巨大负担。葡萄球菌和假单胞菌是引起慢性细菌感染的两类主要菌株。目前临床上用于抗细菌感染药物主要有抗生素，主要包括：β-内酰胺类、头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类等。但是，抗生素滥用导致临床上出现了两大问题：一是细菌耐药性逐年增加，致使一些抗生素对某些细菌疗效降低，甚至无效(当代医药论丛,2014,12:295-296)，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)、耐万古霉素肠球菌(VRE)和多耐性结核杆菌等；二是一些非致病菌逐渐转变为条件致病菌，如变形杆菌、铜绿假单胞菌等。

目前，细菌耐药性已成为抗菌药物面临的最严重的问题。细菌耐药主要有三种机制：酶降解，药物外排泵及细菌生物膜(BBF)形成。研究表明，很多久治不愈的慢性细菌感染与细菌生物膜的形成密切相关(N.Engl.J.Med.,347:1110-1111)，如肺囊性纤维化、弥漫性广泛性细支气管炎、牙周炎、慢性前列腺炎、胆道感染、心辨膜性心内膜炎等疾病都与BBF有关(Ann Rev Micro.biol,2003,57:677-701)。鉴于细菌生物膜在慢性及顽固性细菌感染和细菌耐药性中的重要影响，开发具有细菌生物膜形成抑制作用的抗菌药物具有很好的研究前景，可能为克服细菌耐药提供一种新策略。

铁离子在细菌的生长和细菌生物膜的形成中都起到了重要作用。铁离子在细菌内需要维持在一个平衡水平才有利于细菌的生长和生物膜形成。微生物学研究显示，适量铁离子的存在有利于大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿杆菌等细菌生物膜的形成及其胞外聚合物(EPS)的产生。缺铁环境会使细菌的生长受到抑制(Science,1984,225:401-402)，同时，低铁环境下细菌生物膜的形成也会受到抑制(Int.J Lab.Med.,2013,34:1351-1356)。因此，抑制细菌内铁的浓度，可以起到抑制细菌生物膜形成的作用。已有研究显示，临床上应用去铁敏、去铁酮等铁螯合剂有助于慢性细菌感染伤口的愈合(Mol.Cell.Bio.chem.,2002,241:1–2；Lower Extremity Wounds,2013,10:260–264)。因此，铁螯合剂是潜在的抗细菌生物膜药物，有望用于治疗细菌生物膜耐药导致的慢性难愈合性细菌感染。

为满足临床需求，开发新型细菌生物膜抑制剂是当务之急。细菌生物膜抑制剂有望应用于临床克服部分细菌耐药问题，开发成新型的抗耐药菌药物。本研究设计的羟基吡啶酮类化合物，具有铁螯合能力并显示出优良的细菌生物膜抑制活性。有望作为抗耐药菌药物在临床上用于慢性细菌感染，即可以通过抑制细菌生物膜形成，促进细菌生物膜耐药导致的慢性细菌感染伤口的愈合。

发明内容