[发明专利]4-PBA的应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，公开了4‑PBA的应用。本发明提供了4‑PBA在提高吗啡镇痛作用、改善吗啡耐受以及所导致的痛敏方面的多个应用，从而为吗啡在临床疼痛治疗过程中安全用药提供了有效保证，使吗啡能够在安全剂量下达到理想的镇痛效果，避免了大剂量吗啡使用所带来的不良反应。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及4-PBA的应用。

背景技术

吗啡作为经典的阿片类药物，在临床治疗急慢性疼痛，神经病理性疼痛和癌痛方面广泛应用。吗啡长期应用后产生耐受限制了药物在临床的应用，成为疼痛诊疗中的难题。这一问题引起学者广泛关注，从不同水平进行大量研究，但目前吗啡耐受的机制尚未完全阐明。吗啡耐受主要表现为镇痛作用减弱、持续时间缩短、停药后疼痛加剧及痛觉过敏，临床应用时需要给予更大剂量才能达到理想镇痛效果，而大剂量吗啡会加重药物的不良反应。

吗啡耐受涉及主要机制为阿片受体脱敏、内化，以及与其他受体的异聚化，炎症反应，谷氨酸受体下调，其他机制仍在不断探索中。吗啡耐受机制的研究对于临床疼痛治疗过程中安全用药有重大的意义。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供4-PBA(4-苯基丁酸)在改善吗啡耐受中的应用以及在制备改善吗啡耐受药物中的应用；

本发明的另外一个目的在于提供4-PBA(4-苯基丁酸)在提高吗啡镇痛作用中的应用以及在制备提高吗啡镇痛作用药物中的应用；

本发明的另外一个目的在于提供4-PBA(4-苯基丁酸)在缓解吗啡导致的痛敏中的应用以及在制备改善吗啡痛敏药物中的应用；

本发明的另外一个目的在于提供一种镇痛组合物，使得所述组合物能够提高吗啡镇痛作用，缓解吗啡耐受和其导致的痛敏。

4-PBA，中文名称为4-苯基丁酸，是一种小分子量的脂肪酸。目前，其已经是一种被批准使用的治疗小儿遗传性尿素代谢障碍、镰刀形细胞贫血和地中海贫血的一种临床用药。在最近的研究中，其可以重塑二型糖尿病人血糖稳定、阻断或者缓解糖尿病肾病的发生，减轻糖尿病视网膜病进展、减少肝脏缺血再灌注损伤中肝细胞凋亡、减轻脑和脊髓缺血性损伤等。但是，对于其在吗啡相关的应用中尚没有任何报道。

本发明通过向SD大鼠鞘内注射不同剂量的4-PBA和吗啡，并对SD大鼠进行甩尾测痛，每隔30分钟测一次，每次甩尾最长时间10s；结果显示，在0-240min范围内，注射吗啡以及吗啡+4-PBA的SD大鼠的甩尾潜伏期从最开始的较长，随着时间延长甩尾潜伏期都有所减少，但是注射吗啡的SD大鼠随着时间推移甩尾潜伏期显著减少，而注射吗啡+4-PBA的SD大鼠随着时间延长甩尾潜伏期减少并不显著，并且甩尾潜伏期长于注射吗啡的SD大鼠并形成显著性差异。同样地，在连续7天长时间甩尾测痛试验中，注射吗啡+4-PBA的SD大鼠甩尾潜伏期也和上述试验结果保持了相同趋势，效果好于单独注射吗啡的SD大鼠处理组。这表明了鞘内注射4-PBA和吗啡可以提高吗啡的镇痛效果以及缓解吗啡耐受的形成。

同时，本发明以不同剂量的吗啡注射SD大鼠，半小时后测甩尾，通过吗啡剂量反应曲线可以看出，吗啡耐受组曲线出现右侧平移，给予4-PBA后曲线左移。另一方面，鞘内注射4-PBA能够对已经形成吗啡耐受的SD大鼠进行反转，提高吗啡镇痛效果。结果表明鞘内注射4-PBA和吗啡可以改善吗啡耐受。

此外，不同组别的SD大鼠每天两次鞘内注射或腹腔注射药物，连续七天，然后检测机械痛和热刺痛下甩尾潜伏期，结果表明鞘内或腹腔注射4-PBA和吗啡可以改善吗啡引起的痛敏。

基于上述各项实验结果，本发明提出了前述4-PBA在吗啡使用过程中的多项应用。在本发明具体试验中，鞘内注射剂量在5-50μg，腹腔注射剂量在10-100mg/kg吗啡下获得上述试验结果，但是根据试验结果的趋势能够看出，剂量越高的4-PBA所带来的效果是更优的，因此在4-PBA安全使用剂量下，均能够实现本发明所提出的各项优异效果。