[发明专利]一种Cephanolide B的合成方法

说明书

本发明公开了一种Cephanolide B的合成方法，该方法以商业可得的5‑溴‑2‑甲基苯甲醚为合成原料，经过根岸英一反应与甲氧基对位卤化，再经过二异丙基胺锂甲酰化反应得到1,3‑二羰基化合物，其与3‑戊烯‑2‑酮发生罗宾森环化反应，再经过Luche还原、水解、酯化反应得到内脂型化合物，再通过二异丁基氢化铝还原之后酸处理得到赫克反应前体，经过钯催化的羰酯化偶联反应、酯化得到粗榧萜类骨架化合物，最后经还原羰基、脱甲氧基实现了Cephanolide B的首次化学合成。本发明合成路线具有简洁高效、操作简便、成本低廉等优点，适用于Cephanolide B的大量合成，为天然产物CephanolideB的生物活性评价提供了重要物质基础。

技术领域

本发明属于天然产物的合成技术领域，具体涉及一种Cephanolide B的合成方法。

背景技术

粗榧科类植物为我们提供了一个庞大的具有各种生物学特性的、结构多样的天然产物家族。这其中尤其重要的是具有抗肿瘤活性的天然产物。在这些次生代谢产物中，二萜类天然产物具有着引人入胜的结构特征。1978年，粗榧属的第一个二萜类天然产物海南粗榧内酯被Buta等人从海南粗榧的种子中分离发现，并且被证明具有着较好的抗肿瘤活性。2017年，中国科学院上海药物研究所岳建民等人又从粗榧中提取了十种新的二萜类天然产物Cephanolide(A-J)。(J.Nat.Prod.,2017,80,3159-3166)。这十种天然产物的发现为粗榧类二萜天然产物的生物合成路径提出了一种新的可能。截止目前，国内外尚未有相关的化学合成方法报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种化学合成天然产物Cephanolide B的方法。

解决上述技术问题所采用的技术方案由下述步骤组成：

1、将式1化合物与4-溴丁酸乙酯锌试剂进行根岸英一反应后，对反应产物进行卤化，得到式2化合物，式2化合物与甲酸甲酯在二异丙基胺锂作用下-78℃到室温反应，反应产物与3-戊烯-2酮和三氟甲磺酸铜反应，得到式3所示环己烯酮化合物。

2、将式3所示环己烯酮化合物溶于甲醇中，并加入三氯化铈和硼氢化钠还原，得到式4所示羟基酯化合物，式4所示羟基酯化合物用氢氧化钠水解后与碳二亚胺反应，得到式5所示内酯化合物。

3、将式5所示内酯化合物和二异丁基氢化铝在-78℃下反应，得到式6所示羟醛化合物，式6所示羟醛化合物在有机酸作用下生成式7所示缩醛化合物。

4、将式7所示缩醛化合物加入甲苯中，与钯源、碱、配体、一氧化碳反应，得到式8所示羰基化合物，式8所示羰基化合物与间氯过氧苯甲酸、三氟化硼乙醚反应，得到式9所示粗榧萜类骨架化合物。

5、将式9所示粗榧萜类骨架化合物溶于有机溶剂中，加入三氟甲磺酸和三乙基硅氢，室温反应，得到式10所示化合物。

6、将式10所示化合物溶于有机溶剂中，加入三溴化硼，在-78℃下反应，得到式11所示Cephanolide B，其合成路线如下所示：

上述的式2～7中，X代表Br或I。

上述步骤2中，所述碳二亚胺为二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的任意一种。

上述步骤3中，所述的有机酸为对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、樟脑磺酸中的任意一种。