[发明专利]中间体、中间体合成方法及应用

说明书

本发明提供了一种中间体化合物、中间体化合物的合成方法及应用。该方法包括以下步骤：在惰性气体保护下，将化合物2的二氯甲烷溶液与甲基‑三氟甲基磺酸盐的二氯甲烷溶液相混合，搅拌反应3h～12h，其中，化合物2：甲基‑三氟甲基磺酸盐的摩尔比为1:1～5；反应完成后分离纯化得到中间体化合物。该中间体化合物主要应用于F‑BPA亲核氟化合成。

技术领域

本发明属于放射性药物领域，特别涉及一种F-BPA亲核氟化合成方法、中间体合成方法、中间体及其应用。

背景技术

硼中子俘获疗法(boron neutron capture therapy，BNCT)是一种二元放疗方法，它是将含¹⁰B药物通过口服或注射方法引入体内，并使之选择性地聚集在癌细胞中，然后用中子照射病变部位，使¹⁰B发生¹⁰B(n,α)⁷Li核反应，利用由此产生的α粒子和⁷Li离子在细胞范围内杀死癌细胞。人类首次脑瘤的BNCT临床试治始于上世纪50年代初期，经过几十年的探索、研究和临床实验，BNCT被认为是一种有效的治疗肿瘤的方法(治疗浅部脑胶质瘤的5年存活率达到33.3％)，与现行的外科手术、放疗化疗、免疫治疗、基因治疗癌症的方法相比，具有定位准确、疗效显著的特点。目前，除了脑胶质瘤治疗外，也开展了治疗肝癌、关节坏死、黑色素瘤、肺癌等疾病的研究。此法已经成为目前治疗恶性脑胶质瘤和黑色素瘤最有效的方法之一。

脑胶质瘤生长在调控人体活动的神经系内，呈浸润性生长，脑瘤细胞增殖速度极快，现有的外科手术切除、化学疗法、放射疗法以及X刀、γ刀等疗法均未能取得好的治疗效果。一旦症状发作后，患者的平均存活期仅为4～6个月。肿瘤治疗最理想效果是既杀死肿瘤细胞、又不损伤正常的细胞和组织。对于脑肿瘤而言，这个目标显得更加艰巨。BNCT技术可以用来治疗脑部肿瘤，它具有局部辐射剂量大、副作用小、适用范围广和易防护等特点，但实现理想的BNCT治疗与药物发展水平有很大关系。

BPA自1987年应用于临床试验以来，其治疗效果令人鼓舞，是国际上应用最多的BNCT药物，其有效性和安全性都有保障。BPA对脑胶质瘤的有效性毋庸置疑，但实验研究中如何快速获得其体内药代药理学数据、临床使用时如何实时监测患者体内的BPA分布以选择最佳时机进行中子束照射等问题均成为科学家努力研究的方向。随着PET(正电子发射断层显像)技术的发展且由于其能无创地、动态地在活体状态下从分子水平观察身体的生化和生理变化，因此它不仅是早期诊断和指导治疗脑部疾病、心血管疾病和肿瘤的最优工具之一，也是研究医药学基本理论及实践问题的有力手段，是目前联系分子生物学和临床医学的桥梁，因此用正电子发射核素如¹⁸F标记BPA不仅能研究BPA在体内的代谢过程，更能通过PET显像实时掌握BPA在体内的生物分布状态，这对BNCT治疗的时间选择、治疗效果评价有重大意义。因而研究¹⁸F-BPA的标记方法，优化标记条件对BNCT技术的广泛开展以及其他BNCT药物研发的意义也将更加重大。

¹⁸F标记药物的常用合成方法有使用有载体的[¹⁸F]F₂亲电反应法和使用无载体的[¹⁸F]F^-亲核取代法。亲电反应法标记方法简便、步骤少，但该法使用气体靶，产物有载体、比活度低；而亲核取代法使用H₂¹⁸O水靶，产物无载体、比活度高，克服了亲电取代法的缺点，不足之处是标记方法复杂、步骤多。亲核取代法利用活性[¹⁸F]F^-离子与含合适离去基团的非标记前体发生亲核取代反应制备正电子发射药物，该法关键是制备合适的非标记前体。目前，亲核取代法已成为国际上¹⁸F标记PET显像剂制备研究的主要发展方向。