[发明专利]N-酰基苯磺酰胺异羟肟酸类Bcl-2、HDAC双靶点抑制剂及制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种N‑酰基苯磺酰胺异羟肟酸类Bcl‑2、HDAC双靶点抑制剂及制备方法和应用，化合物具有如通式I所示的结构。本发明化合物具有抗组蛋白去乙酰化酶及抑制Bcl‑2蛋白的活性，可用于制备预防或治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常和Bcl‑2蛋白表达异常导致的相关哺乳动物疾病的药物，本发明还涉及具有通式I结构化合物的组合物的制药用途。

技术领域

本发明涉及一种N-酰基苯磺酰胺异羟肟酸类Bcl-2、HDAC双靶点抑制剂及其制备方法、药物组合物与医药用途，属于医药技术领域。

背景技术

细胞凋亡是多细胞有机体重要的自稳机制，它能主动清除不需要或异常的细胞，对胚胎发育、维持内环境稳态以及抵抗病原体等正常生理进程发挥重要的作用。该机制的紊乱会诱发各种疾病，如癌症、自身免疫性疾病、心血管疾病及神经退行性疾病等。研究表明Bcl-2蛋白家族与细胞凋亡过程密切相关，而且也是治疗肿瘤的重要靶标。Bcl-2家族蛋白有20多种，根据功能可分为抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白两大类。这些蛋白都拥有1～4个Bcl-2同源结构域(Bcl-2homology domains，包括BH1，BH2，BH3和BH4)。抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-x_L、Bcl-W、Mcl-1、A1/Bfl-1可与促凋亡蛋白结合，使肿瘤细胞逃避凋亡，其结构一般包含BH1-4四个结构域。促凋亡蛋白又分为BH3-only蛋白和多结构域蛋白两类，其中Bim、Bad、Bid、Puma和Noxa等属于BH3-only蛋白，而Bax和Bak属于多结构域促凋亡蛋白(也称促凋亡效应器)。抗凋亡蛋白通过其疏水口袋(BH3结合口袋)与促凋亡蛋白的BH3结构域的螺旋结合。Bcl-2蛋白家族成员之间通过蛋白-蛋白相互作用(protein-protein interaction,PPI)，共同调控线粒体凋亡通路，来诱导细胞的凋亡。目前仅有Venetoclax(ABT-199)一个小分子抑制剂被美国FDA批准上市。

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是最重要和研究最广泛的表观遗传学靶点之一。人体内组蛋白去乙酰化酶和组蛋白乙酰基转移酶(HAT)协作维持正常的组蛋白乙酰化水平。其中，组蛋白去乙酰化酶通过移除组蛋白ε-N-乙酰化赖氨酸的乙酰基，使染色质结构变得紧密，抑制转录的发生。在肿瘤细胞中，组蛋白去乙酰化酶过度表达，使得组蛋白过度去乙酰化，抑制了细胞周期抑制因子p21^WAF1/CIP1的表达，降低了肿瘤抑制因子p53的稳定性和活性，促进了肿瘤血管生成的细胞因子缺氧诱导因子-1(HIF-1)和血管内皮生长因子(VEGF)表达水平升高。

人的组蛋白去乙酰化酶有18个亚型，分为Zn²⁺依赖型(Class I、II、IV)和NAD⁺依赖型(Class III)：Class I(HDAC1～3,8)，Class II(II a,HDAC4～5,7,9；II b,HDAC6,10)，Class II(SIRT1～7)和Class IV(HDAC11)。各亚型在体内的组织分布及所起的作用各不相同。

至今，美国FDA已经批准了四个组蛋白去乙酰化酶泛抑制剂上市：Vorinostat(SAHA)、Romidepsin(FK-228)、Belinostat(PXD-101)和Panobinostat(LBH-589)。其中，Vorinostat和3omidepsin用于皮肤T-细胞淋巴瘤的治疗，Belinostat用于外周T-细胞淋巴瘤的治疗，Panobinostat与其它药物联用治疗多发性骨髓瘤。但已上市的抑制剂仍有很多不足，特别是在正常剂量下对实体瘤无效且存在心脏毒性，从而导致该类药物的临床应用受到很大限制。将Bcl-2抑制剂的部分结构引入以往的HDACs抑制剂中，可能会弥补组蛋白去乙酰化抑制剂的不足。因此，发展新型有效的双靶点抑制剂是抗肿瘤药物研究中具有挑战性和研究价值的课题。

发明内容

本发明提供了一种N-酰基苯磺酰胺异羟肟酸类Bcl-2、HDAC双靶点抑制剂，本发明还提供该化合物的制备方法和应用。

本发明的技术方案如下：