[发明专利]对尽管使用口服或非口服抗糖尿病药物治疗但血糖控制仍不足的患者中的糖尿病的治疗

说明书

本发明涉及具体DPP‑4抑制剂，其适于治疗和/或预防尽管使用口服或非口服抗糖尿病药物治疗但血糖控制仍不足的患者的代谢病，特别是糖尿病。

本申请是中国发明专利申请(发明名称：对尽管使用口服或非口服抗糖尿病药物治疗但血糖控制仍不足的患者中的糖尿病的治疗；申请号：200980141002.X；申请日：2009年10月15日)的分案申请。

本发明涉及具体的DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防尽管使用口服或非口服抗糖尿病药物(特别是胰岛素促泌剂，例如磺酰脲类或格列奈类(glinide)药物)疗法但血糖控制仍不足的患者的代谢病，特别是糖尿病(尤其是II型糖尿病)及其相关病症，还涉及这些DPP-4抑制剂在所述治疗和/或预防中的用途。本发明还包括用于治疗和/或预防这些患者的代谢病(特别是糖尿病)的药物组合物，其包含如本文所定义的DPP-4抑制剂以及任选一种或多种其它活性物质。

II型糖尿病为涉及胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损的双重内分泌作用的复杂病理生理学引起的普遍慢性及进行性疾病。II型糖尿病的治疗通常开始于饮食及锻炼，之后进行口服抗糖尿病药物单一疗法，以及尽管常规的单一疗法最初在一些患者中控制血糖，但是其伴随高继发性失效率。至少在一些患者中且在有限时间内，可通过组合多种口服药物以达成血糖的降低(这在使用单一药物长期疗法是不可能维持的)，从而可以克服用于维持血糖控制的单一药物疗法的限制。现有数据支持以下结论：在患有II型糖尿病的大多数患者中，单一疗法将失效且需要多种药物进行治疗。

但是，由于II型糖尿病为进行性疾病，故即使对组合疗法具有良好初始反应的患者最终还会需要增大剂量或用胰岛素进一步治疗，这是因为血糖水平极难长时间维持稳定。因此，尽管现有组合疗法具有增强血糖控制的效力，但其并非没有限制(尤其关于长期功效)。另外，许多结果表明低血糖的风险可随常规组合疗法增大，且对多种药物的需要还可降低患者依从性。另外，服用多种抗高血糖药物可能会增大与患者可能正服用的其它药物发生药代动力学相互作用。

因此，对于许多患者而言，这些现存药物疗法尽管治疗但仍会造成血糖控制的渐进性损害且尤其不能长期充分控制血糖过多，且因此不能达成及维持后期或晚期II型糖尿病(包括尽管使用常规的口服或非口服抗糖尿病药物但血糖控制仍不充分的糖尿病、继发性药物失效和/或必需胰岛素(with indication on)治疗的糖尿病)中的代谢控制。

因此，尽管高血糖的强化治疗可降低慢性损害的发病率，但许多患有II型糖尿病的患者仍不能得以充分治疗，部分地是由于常规的抗高血糖疗法在长期功效、耐受性及给药不便方面的限制。

此治疗失效的高发率为II型糖尿病患者的高比率长期高血糖-伴随性并发症或慢性损伤(包括微血管及大血管并发症，例如，糖尿病性肾病、视网膜病变或神经病，或心血管并发症)的主要因素。

常规用于治疗(例如，一线或二线，和/或单一或(起始(initial)或追加(add-on))组合疗法)的口服抗糖尿病药物，包括(但不限于)，二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类及α-葡萄糖苷酶抑制剂。

常规用于治疗(例如，一线或二线，和/或单一或(起始或追加)组合疗法)的非口服抗糖尿病药物，包括(但不限于)，GLP-1或GLP-1类似物，以及胰岛素或胰岛素类似物。

然而，使用这些常规的抗糖尿病或抗高血糖药物可能伴随多种副作用。例如，二甲双胍可能伴随有乳酸性酸中毒或胃肠道副作用；磺酰脲类、格列奈类及胰岛素或胰岛素类似物可能伴随有低血糖及体重增加；噻唑烷二酮类可能伴随有水肿、骨折、体重增加及心力衰竭/对心脏的不利作用；以及α-葡萄糖苷酶抑制剂及GLP-1或GLP-1类似物可能伴随有胃肠道不良作用(例如，消化不良、胃肠胀气或腹泻、或恶心或呕吐)。

磺酰脲类(SU)以及格列奈类刺激胰岛素以非葡萄糖依赖性方式自胰腺β细胞分泌，且一般及经常用作II型糖尿病(尤其适于非肥胖患者和/或不适用二甲双胍疗法或二甲双胍疗法无效的患者)的一线或二线(单一或组合)治疗。