[发明专利]一种全新的葡萄糖激酶活化剂的合成方法

说明书

本发明公开了一种葡萄糖激酶活化剂的合成方法。本发明所用的合成条件和方法，操作简单，原料廉价易购买，生产周期短，可以较大规模的制备葡萄糖激酶活化剂(R)‑3‑环己基‑2‑(6‑甲氧基吡啶‑3‑基)‑N‑吡嗪‑2‑基)丙酰胺。

技术领域

本发明领域属于药物合成领域，具体涉及一种全新的葡萄糖激酶活化剂(R)-3-环己基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-吡嗪-2-基)丙酰胺的合成工艺。

背景技术

葡萄糖激酶（glucokinase）是促进葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸的酶。葡萄糖激酶发生在人类和大多数其他脊椎动物的肝脏和胰腺细胞中。在这些器官中，作为葡萄糖传感器，通过引起代谢或细胞功能的变化，以响应葡萄糖的上升或下降水平，在调节碳水化合物代谢方面起着重要作用。葡萄糖激酶是465个氨基酸，分子量约50kD的单体蛋白质，至少有两个裂口，一个用于活性位点，结合葡萄糖和Mg-ATP，另一个用于尚未鉴定的推定的变构激活物。葡萄糖激酶基因的突变体可引起异常形式的糖尿病或低血糖。

大多数哺乳动物中的葡萄糖激酶在肝脏中发现，葡萄糖激酶在肝细胞中提供大约95％的己糖激酶活性。通过葡萄糖激酶将葡萄糖磷酸化成葡萄糖-6-磷酸（G6P）是肝脏中糖原合成和糖酵解的第一步。当有足够的葡萄糖时，糖原合成在肝细胞的周围进行，直到细胞充满糖原。然后越来越多的葡萄糖转化成甘油三酸酯，用于在脂肪组织中输出和储存。细胞质中的葡萄糖激酶活性随着可利用的葡萄糖而上升和下降。G6P是葡萄糖激酶的产物，是糖原合成的主要基质，葡萄糖激酶与糖原合成具有密切的功能和调节关联。

葡萄糖激酶活性可以响应于葡萄糖供应的变化而被快速扩增或减弱，通常是由进食和禁食引起的。调节发生在几个级别和速度，并受许多影响主要两个一般机制的因素的影响：葡萄糖激酶调节蛋白（GKRP）的作用可以在几分钟内扩增或降低葡糖激酶活性。这种蛋白质的作用受到小分子如葡萄糖和果糖的影响。

葡萄糖激酶的含量可以通过合成新的蛋白质而增加。胰岛素是增加转录的主要信号，主要通过称为固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP1c）的转录因子，除肝脏外。这在胰岛素水平升高后一小时内发生，如碳水化合物餐后。这大约是其它哺乳动物己糖激酶的大小的一半，其保留一定程度的二聚体结构。胰岛素是葡萄糖激酶合成调节剂之一，所有类型的糖尿病通过各种机制减少葡萄糖激酶的合成和活性。葡萄糖激酶的活性对细胞，特别是β细胞的氧化应激敏感。已经发现大约200个人类葡萄糖激酶基因GCK的突变，这可以改变葡萄糖结合和磷酸化的效率，增加或降低β葡萄糖响应于葡萄糖的胰岛素分泌的敏感性，并产生临床显着的高血糖或低血糖。

目前有几个与制药公司联系密切的实验室正在研究激活葡萄糖激酶的分子，希望它可用于治疗2型糖尿病。鉴于葡萄糖激酶在血糖调节中的重要作用，开发葡萄糖激酶活化剂对于治疗糖尿病等疾病具有重大的意义。

发明内容

本发明采用如下的路线合成葡萄糖激酶活化剂(R)-3-环己基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-吡嗪-2-基)丙酰胺，所述工艺的路线如下；

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