[发明专利]一种达沙替尼中间体的合成方法

说明书

发明公开了一种达沙替尼中间体的合成方法，所述达沙替尼中间体为1‑(2‑羟基乙基)哌嗪，合成方法如下：由双(2‑氯乙基)胺和乙醇胺在缚酸剂的作用下，经过一步控温反应合成得到。本发明相对于现有技术中的方法，不仅提高了收率，而且步骤简单，操作方便，副产物少。本发明反应不需要采用高压反应釜，对生产设备的要求更低，更利于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种达沙替尼中间体的合成方法。

背景技术

达沙替尼是由百时美施贵宝公司研发的一种口服酪氨酸激酶抑制剂，其适应症为甲磺酸伊马替尼耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期的成人患者。同时，FDA也经正常程序批准达沙替尼治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。达沙替尼在产品问世当年即取得了良好的销售业绩。

1-(2-羟基乙基)哌嗪是合成达沙替尼的一种重要的中间体，现有的主要合成方法是通过BOC哌嗪和2-溴乙醇反应，然后再脱去BOC保护得1-(2-羟基乙基)哌嗪。CN103298806B中的方法是：

这种合成方法成本较高，BOC哌嗪的价格比较昂贵，而且在反应过程中脱去的BOC对环境造成了较大的污染，给产品的工业化生产带来了具大的环保压力。

CN106543104A，一种1-(2-羟基乙基)哌嗪的合成方法，虽然克服了上述CN103298806 B专利方法的不足，但是该方法是加压反应，对生产设备的要求较高。

发明内容

本发明为了克服上述现有技术的不足，提供一种更加简单、高效的达沙替尼中间体1-(2-羟基乙基)哌嗪的合成方法。

本发明采用的具体方案是：由双(2-氯乙基)胺和乙醇胺在缚酸剂的作用下经过一步反应合成达沙替尼中间体1-(2-羟基乙基)哌嗪。

本发明的反应方程式如下：

本发明达沙替尼中间体的合成方法，具体步骤如下：向反应瓶中加入双(2-氯乙基)胺、乙醇胺、缚酸剂、纯化水，加热，控温80-85℃反应4-6小时；然后降至室温后加入有机溶剂分两次萃取，最后合并有机层，加入饱和氯化钠溶液洗涤，向有机层中加入活性炭，加热回流30分钟，降至室温后滤除活性炭，控温50℃水浴减压浓缩滤液至无馏份流出，得1-(2-羟基乙基)哌嗪。

所述双(2-氯乙基)胺、乙醇胺的摩尔比为1:1.0～1.2。

所述缚酸剂为碳酸钾或碳酸钠；优选地，所述缚酸剂为碳酸钾，所述双(2-氯乙基)胺与碳酸钾的摩尔比为1:1.0～1.1。

所述反应温度为83℃，反应时间为5小时。

所述有机溶剂为二氯甲烷或氯仿。

本发明具有如下有益效果：

(1)收率更高。本发明提高了收率(≥94.0％)，副产物少，利于工业化生产。

(2)步骤简单，操作方便。CN106543104A中的是两步反应，本发明的方法是一步反应。CN106543104A是加压反应，本发明为常压反应，本发明生产过程更加完全，对生产设备的要求更低，有利于降低成本。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明做进一步说明，但是本发明并不局限于此。