[发明专利]超临界抗溶剂法制备阿齐沙坦固体分散体的方法

说明书

本发明公开了超临界抗溶剂法制备阿齐沙坦固体分散体的方法，包括：步骤S1，将阿齐沙坦和水溶性载体溶解于有机溶剂中，得到阿齐沙坦‑载体混合溶液；步骤S2，将CO₂通入结晶釜中，调节结晶釜内的温度和压力；步骤S3，继续通入CO₂，维持结晶釜内的温度和压力不变，同时将步骤S1制备的阿齐沙坦‑载体混合溶液通入结晶釜中；步骤S4，阿齐沙坦‑载体溶液通入完毕后，持续通入CO₂，维持结晶釜内的温度和压力不变，一段时间后卸压；当结晶釜内压力降至大气压后，打开结晶釜收集阿齐沙坦固体分散体；其中，所述水溶性载体为PVP‑K30。通过上述方法，阿齐沙坦以无定型形态分散在PVP‑K30中，既可以提高阿齐沙坦溶出度，又可以提高其稳定性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及超临界抗溶剂法制备阿齐沙坦固体分散体的方法。

背景技术

阿齐沙坦(Azilsartan)，分子式为C₂₅H₂₀N₄O₅，商品名为AZILVA，由日本武田制药公司(Takeda)研发，于2012年1月在日本上市，美国FDA于2011年2月25日批准其上市。阿奇沙坦作为新一代的治疗高血压的血管紧张素II受体阻断剂，可竞争性且可逆的切断血管紧张素Ⅱ与AT1受体的结合，进而降低血压。阿齐沙坦属于难溶性药物，在水中的溶解度小于9μg/ml，在有机溶剂中的溶解度也很低。药物被吸收后，发挥其作用主要取决于其活性成分的水溶性及对脏器粘膜的渗透性，溶解是吸收过程的限速步骤。因此提高阿齐沙坦的溶解速率，改善阿齐沙坦在人体内的吸收，对于提高阿齐沙坦在体内的吸收有着重要意义。

固体分散体技术是一种增溶技术，其原理是将药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在适宜的固体载体材料中形成的一种固态物质。制备固体分散体常用的载体材料包括水溶性载体材料、难溶性载体材料、肠溶性载体材料；制备方法包括熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、研磨法等。近年来，新型的超临界抗溶剂(SupercriticalAnti-solvent，SAS)技术由于其优良的特性而逐渐被人们利用；超临界流体溶解性好、粘度小、表面张力小、传质效果好，可以通过调节压力、温度等参数来控制固体分散体的形态；与传统方法相比，超临界抗溶剂法具有操作条件温和，有机溶剂残留小，绿色环保，得到产品的均一性好，特别适合于制备热敏性或具有生物活性的药物。

超临界抗溶剂法是指溶剂可以与超临界流体很好的互溶，但溶质在超临界流体中的溶解度较低，当超临界流体与溶液相互接触时，流体扩散到溶液中，导致溶液迅速膨胀，溶质在溶液中的溶解度迅速下降，瞬间形成较高的过饱和度，促使溶质析出。

公开号为CN103755694A的中国专利申请公开一种超临界法制备阿齐沙坦原料的方法，该方法制备出的阿齐沙坦粒径小，从一定程度提高了阿齐沙坦的水溶性。但是，该方法提供的参数并不适用于阿齐沙坦固体分散体的制备。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种超临界抗溶剂法制备阿齐沙坦固体分散体的方法，以使阿齐沙坦高度分散于载体PVP-K30中。

本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：

一种超临界抗溶剂法制备阿齐沙坦固体分散体的方法，包括如下步骤：

步骤S1，将阿齐沙坦和水溶性载体溶解于有机溶剂中，得到阿齐沙坦-载体混合溶液；

步骤S2，将CO₂通入结晶釜中，调节结晶釜内的温度和压力；

步骤S3，继续通入CO₂，维持结晶釜内的温度和压力不变，同时将步骤S1制备的阿齐沙坦-载体混合溶液通入结晶釜中；