[发明专利]包括奥沙利铂的口服用药物传递组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及包括作为水溶性抗癌剂的奥沙利铂的口服用药物传递组合物及其制备方法，更详细地，涉及形成由作为口服吸收促进剂的胆汁酸衍生物和奥沙利铂的离子结合形成的复合体，并将其包括在水包油包水型(water‑in‑oil‑in‑water，w/o/w)的多重乳化纳米乳液的内部水相中，从而提高作为水溶性抗癌剂的奥沙利铂的口服生物利用率，因而将现在仅以注射剂剂型给药的奥沙利铂，制备成能够进行口服给药的剂型，从而改善注射剂使用的不便和问题，且可以对患者的顺应度改善及医疗费用减少做贡献的口服用药物传递组合物。

技术领域

本发明涉及将由作为水溶性活性物质的奥沙利铂和作为口服吸收促进剂的胆汁酸衍生物的离子结合形成的复合体包括在多重乳化纳米乳液的内部水相中的口服用药物传递组合物及其制备方法。

背景技术

奥沙利铂(oxaliplatin,顺式[(1R，2R)-1,2-环己二胺-N，N`][草酸根(2-)-O，O`]铂(cis-[(1R,2R)-1,2-cyclohexanediamine-N,N`][oxalato(2-)-O,O`]platinum),OXA)，由铂(platinum，Pt)和1,2二氨基环已烷构成，奥沙利铂为具有作为离去基团的草酸根配体的有机络合物，是第三代铂络合抗癌化合物，且奥沙利铂在核内与DNA形成加合物而妨碍DNA复制及转录机制，从而显示抗癌效果。Pt-DNA加合物通常具有铂-鸟嘌呤-鸟嘌呤的结合形态，在核算水准运行DNA恢复机制或死亡路径中的一个。

并且，奥沙利铂正在以称作的商品名作为进行性大肠癌及转移性胃癌治疗剂来销售，并且通常与5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)和甲酰四氢叶酸(leucovorin)一起并用给药。尤其，就转移性大肠癌而言，使用(奥沙利铂)或者FOLFOX(并用氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂)、FOLFIRI(并用氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸/奥沙利铂)等化学疗法，并且，Genentech/Roche(基因泰克/罗氏)公司的阿瓦斯丁(bevacizumab(贝伐单抗))在2004年已受到美国FDA的认可。

现在，奥沙利铂仅作为注射剂给药至患者，并且即将以冷冻干燥制剂形态给药至患者之前，用注射用水、葡萄糖溶液或者0.9％氯化钠溶液进行稀释而使用。但是，就冷冻干燥工艺而言，复杂且需要很多制备费用，并且为了使用冷冻干燥的制品需要重组。但是，在这些重组过程中，可能发生奥沙利铂的损失、发生沉淀、重组时生成不所愿的粒子、暴露在污染的危险性等问题，尤其因抗肿瘤物质的毒性，污染问题非常严重。

最近，通过口服给药的抗癌治疗疗法，最小化患者访问医院后注射剂给药的不便，并且可以在家里进行，因此可以提高患者服用方便性及生活质量，从而正在受到瞩目。并且，长时间维持血液中的药物浓度，从而将抗癌剂向癌细胞以低浓度地长时间暴露，因此维持药物的效果且最小化副作用，因此，作为防止癌症的复发及转移的预防层面的慢性治疗疗法，可以便于抗癌剂的适用。

但是，抗癌剂的口服药物传递因活性成分的物理化学特性与生理学障碍，存在很多制约。这些障碍包括药物的全身血液推移前代谢过程、在肠胃道中的药物不稳定性、低溶解性、低肠道膜渗透性、由p-glycoprotein(p-gp，p-糖蛋白)的排出。

尤其，奥沙利铂因低肠道膜渗透性而显示低的口服生物体利用度，因此，口服用制剂的使用被限制。到目前为止，将奥沙利铂用于口服用制剂制备的尝试尚没有被广为人知，但在奥沙利铂的情况下，已经提出了用于为了大肠癌治疗而传递至大肠局部小部位的一种口服用制剂，所述口服用制剂以作为pH敏感性且粘膜粘贴型高分子的、基于壳聚糖的海藻酸微粒子以及结合有透明质酸的壳聚糖纳米粒子，将奥沙利铂胶囊化后，用Eud ragitS100(优特奇s100)涂层。5-氟尿嘧啶也被公开为为了大肠部位局部传递，由果胶与乙基纤维素涂层的小球形态的制剂及PLGA(poly(lactic-co-glycolic acid)，聚乳酸聚乙醇酸共聚物)纳米粒子形态的口服用制剂。