[发明专利]抗LILRB3抗体及其使用方法

说明书

公开了特异性结合LILRB3的抗体和抗体片段。本文还提供了包含特异性结合LILRB3的抗体和抗体片段的组合物及其使用方法。

联邦赞助的研究或开发

本公开是在政府的支持下基于由美国国立卫生研究所颁发的批准号CA109322和CA127483完成的。政府在本发明中享有一定的权利。

技术领域

本发明一般性地涉及抗体或其抗原结合片段，其结合调节白细胞免疫球蛋白(Ig)样受体(LILR)B3(LILRB3)(“抗LLIRB3抗体”)，并调节LLIRB3信号传导，以诱导髓系细胞中M1或M2功能表型的获取；包含抗LLIRB3抗体的组合物；及其用途。

背景技术

白细胞免疫球蛋白(Ig)样受体(LILR)，又称免疫球蛋白样转录物(ILT)，是白细胞受体复合物中编码的抑制性和刺激性细胞表面受体家族，由髓系和淋巴系的免疫细胞类型表达。ILT对天然和获得性免疫系统均有影响，并表现出LILR信号传导对免疫细胞活性的广泛影响。抑制性受体(LILRB)的抑制活性发生在与激活受体共交联时。

髓源性抑制细胞(MDSC)是具有免疫抑制功能的髓系祖细胞，其已包括小鼠的Gr1+CD11b+CD115+Ly6C+单核(M)细胞和Gr1+CD11b+Ly6G粒(G)细胞(Gabrilovich等人，CancerRes.67:425,2007；Huang等人，Cancer Res.66:1123-1131,2006)。人MDSC表征为CD33+CD14+CD16+、CD11b+CD14LowCD33+或Lin-HLA-DRLow-CD33+髓系细胞(Chen等人，Clin.CancerRes.,21(18):4073-2742,2015；Ostrand-Rosenberg等人，J.Immunol.182:4499-4506,2009；Raychaudhuri等人，Neuro.Oncol.13:591-599,2011)。近年来，已发现MDSC在感染、恶性肿瘤、移植和其他免疫疾病的免疫应答的调节中发挥着重要的作用(例如，Yin等人，J.Immunol.185:5828-5834,2010)。

MDSC可分化并极化为M1和M2系细胞(M1细胞表达iNOS、TNF-α、IFN-gR、MHC I类和CCR7，和M2细胞表达精氨酸酶、IL-10、CD36、CD206、CD163、PD-L1、DC-SIGN和CCR2)。M2细胞在T细胞共培养和体内中与其M1样对应物相比具有增强的抑制Teff活化和增殖的能力(Ma等人，Immunity34:385-395,2011)。M2细胞在体外和体内的Treg扩增能力均高于M1表型的细胞(Ma等人，Immunity 34:385-395,2011)。由于M2细胞抑制Teff的活化和增殖，促进Treg的扩增，故M2细胞可用于治疗自身免疫病，在此情况下需要减少促炎免疫应答。

M1细胞通过增加自由基、死亡配体、HLA-DR和免疫刺激细胞因子-TNFa具有增加的直接肿瘤杀伤并促进抗肿瘤免疫的发展(参见，例如Ma等人，Immunity 34:385-395,2011)，因此，M1细胞可用于治疗癌症或其他需要增加促炎免疫应答的疾病。

发明内容

本公开的特征是结合白细胞免疫球蛋白(Ig)样受体B3(“LILRB3”)的抗体和其抗原结合片段，例如抗LILRB3抗体或其抗原结合片段。这些抗体可分为两类：第一类(I类)包括用于治疗癌症的LILRB3拮抗剂抗体及其抗原结合片段；第二类(II类)包括用于治疗免疫抑制的LILRB3激动剂抗体和其抗原结合片段。