[发明专利]用于治疗癌症的经工程改造T细胞

权利要求书

1.一种组合物，其包含：

(a)编码第一融合蛋白的第一重组核酸分子，所述第一融合蛋白包含TCR亚单位，其包含

(i)TCR细胞外结构域的至少一部分，

(ii)包含来自CD3亚单位的细胞内信号传导结构域的刺激性结构域的TCR细胞内结构域，以及

(iii)第一靶标结合结构域，其中所述TCR亚单位和所述第一靶标结合结构域操作性地连接，并且其中所述第一融合蛋白在T细胞中表达时并入TCR中；以及

(b)编码具有第二靶标结合结构域的第二融合蛋白的第二重组核酸分子，其中所述第二靶标结合结构域包含PD-1多肽，其通过它的C末端来可操作地连接于共刺激性多肽的细胞内结构域的N末端，其中所述PD-1多肽包含PD-1的细胞外结构域和跨膜结构域。

2.如权利要求1所述的组合物，其中所述第一靶标结合结构域是第一人或人源化抗体结构域。

3.一种组合物，其包含：

(a)编码第一T细胞受体(TCR)融合蛋白(TFP)的第一重组核酸分子，所述第一T细胞受体(TCR)融合蛋白(TFP)包含TCR亚单位，其具有

(i)TCR细胞外结构域的至少一部分，

(ii)包含来自CD3亚单位的细胞内信号传导结构域的刺激性结构域的TCR细胞内结构域，以及

(iii)包含第一抗原结合结构域的第一人或人源化抗体结构域，以及任选地，包含第二抗原结合结构域的第二人或人源化抗体结构域；其中所述TCR亚单位、所述第一抗体结构域和所述第二抗体结构域操作性地连接，并且其中所述第一TFP在T细胞中表达时并入TCR中；以及

(b)编码具有第二靶标结合结构域的第二融合蛋白的第二重组核酸分子，其中所述第二靶标结合结构域包含PD-1多肽，其通过它的C末端来可操作地连接于共刺激性多肽的细胞内结构域的N末端，其中所述PD-1多肽包含PD-1的细胞外结构域和跨膜结构域。

4.如权利要求2或3所述的组合物，其中所述抗体结构域能够特异性结合选自包含以下的清单的肿瘤相关抗原：ROR-1、BCMA、CD19、CD20、CD22、间皮素、MAGE A3、EGFRvIII、MUC16、NKG2D、IL-13Rα2、L1CAM和NY-ESO-1及其组合。

5.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述共刺激性多肽选自包含以下的组：OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD28、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、CD226、FcγRI、FcγRII和FcγRIII。

6.如权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述第一重组核酸分子是经分离的。

7.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述第二重组核酸分子是经分离的。

8.一种包含病毒载体的组合物，所述病毒载体包含如权利要求1-5中任一项所述的组合物的所述第一核酸分子和所述第二核酸分子。

9.如权利要求8所述的组合物，其中所述第一重组核酸分子和所述第二重组核酸分子含于单一操纵元中。

10.如权利要求8所述的组合物，其中所述第一重组核酸分子和所述第二重组核酸分子含于两个单独转录的操纵元中。

11.如权利要求10所述的组合物，其中所述操纵元包含E1a启动子。

12.如权利要求11所述的组合物，其中所述操纵元中的各者包含E1a启动子。

13.如权利要求8-12中任一项所述的组合物，其中所述病毒载体是DNA、RNA、质粒、慢病毒载体、腺病毒载体、劳斯肉瘤病毒(RSV)载体或逆转录病毒载体。