[发明专利]用于治疗外周神经性疼痛的局部苯妥英

说明书

本发明涉及包含用于局部疼痛缓解的苯妥英或苯妥英钠的药物组合物。本发明的所述药物组合物的所述用途降低了外周神经性疼痛。根据本发明，包含苯妥英或苯妥英钠的本发明的所述局部药物组合物令人惊讶地显著降低了外周神经性疼痛，特别地并且优选在以低度至中度外周神经源性炎症为特征的病症中，诸如小纤维神经病变、糖尿病性神经病变、慢性特发性轴突多发性神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、化疗诱导的多发性神经病变、创伤性神经病变、压迫性神经病变和缓解中的感染性神经病变。

技术领域

本发明涉及用于治疗外周神经性疼痛的药物组合物。更具体地讲，本发明涉及用于治疗外周神经性疼痛的药物组合物，其中所述外周神经性疼痛以低度至中度外周神经性炎症为特征，并且其中所述药物组合物是局部施用的。此外，本发明涉及对患有外周神经性疼痛的患者的分层，以此提高药物组合物用于治疗外周神经性疼痛的功效。

背景技术

疼痛是由神经末梢的伤害性刺激引起的。外周神经性疼痛是由外周神经系统的神经结构损伤诸如皮肤(例如，伤害感受器)的外周神经末梢损伤造成的。这些受损的神经末梢可能在没有刺激的情况下产生冲动，可能对正常刺激过敏，并且/或者可以通过剩余的局部炎症刺激来触发。表皮中即使极少数受损和过度活跃的小神经纤维也足以触发外周神经性疼痛。由于糖尿病性神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、慢性特发性轴突多发性神经病变和化疗诱导的多发性神经病变引起的外周神经性疼痛就是例子。

外周神经损伤最初导致如下病理状态：疼痛阈值降低(导致诸如异常性疼痛的临床症状)，对伤害性刺激的反应(痛觉过敏)增加，并且/或者响应持续时间(持续性疼痛)增加。患有外周神经性疼痛的患者通常用口服止痛剂来治疗，诸如抗抑郁药(例如，阿米替林和度洛西汀)或加巴喷丁类似物(例如，加巴喷丁和普瑞巴林)。遗憾的是，口服神经性疼痛药物的响应速率低，药物与药物会相互作用，具有副作用以及耐受性问题和依从性问题。这一切都导致神经性疼痛缓解效果不佳。

治疗神经性疼痛的两种最常用的局部化合物是辣椒素(香草素受体激动剂和反刺激剂)和利多卡因(膜稳定剂)。然而，敷用局部辣椒素0.025％至0.075％以及辣椒素8％贴剂的缺点是经常会引发难以忍受的副作用，诸如烧灼感增加，并且通常需要将治疗与局部麻醉剂结合才能中和该副作用(Jay GW和Barkin RL(2014))。美国专利申请2014/0141056和美国专利申请2013/0184351中公开的局部利多卡因5％贴剂需要每12小时更换一次，不能用于伤口、溃疡、受损或发炎的皮肤，常见于患有糖尿病性神经病变的患者，并且在应用于脚趾时，特别是在老年人中，可能会出现使用问题，因为必须切割贴片。市场上还有其他局部形式的利多卡因，其中含有高达8％的乳膏和凝胶(Derry S等人，(2014))。但是还没有优质随机对照试验能够证明可以使用局部利多卡因来治疗神经性疼痛，但是一些个别研究似乎表明局部利多卡因可能有效缓解神经性疼痛(Derry S等人，(2014))。然而，患者和他们的医生之间的共识是，患有神经性疼痛的患者对局部利多卡因以及更普遍而言对任何神经性疼痛药物(局部和口服)的响应速率仍然相当不满意。

越来越多的人认为“神经性疼痛”是一个不充分的容器概念。“神经性疼痛”是以各种致病过程为特征的不同病理状态的集合。期望一种药物对一系列不同的神经性疼痛综合征有效显然不切实际。因此，迫切需要针对患有特定神经性疼痛综合征的患者的个体化治疗策略。此外，强烈需要在长期施用时(例如，每天或每周或每月几次，持续数天、数周、数月、数年)副作用减小或者甚至更好没有副作用的治疗选择。

发明内容

本发明提供了外周神经性疼痛、优选地以低度至中度外周神经性炎症为特征的外周神经性疼痛综合征的治疗。

本发明的第一方面涉及一种药物组合物，该药物组合物包含作为活性药物成分的止痛剂和可药用载体，其中该止痛剂选自苯妥英或苯妥英的衍生物、前药、立体异构体和/或盐或它们的任何组合，用于治疗外周神经性疼痛。

在一个实施方案中，本发明的药物组合物中的可药用载体是供局部使用的可药用载体。