[发明专利]增强或增加I型IFN产生的组合物和方法

说明书

本文公开了在体内增加和增强I型IFN的产生的方法和化合物。在一些实施方案中，本文公开的内容还包括激活和增强cGAS‑STING响应的方法以及免疫原性细胞死亡诱导物与磷酸二酯酶的抑制剂用于治疗癌症的用途。

交叉引用

本专利申请要求于2016年12月22日提交的第62/438,244号美国临时专利申请的权益，其通过引用整体并入本文。

发明背景

某些免疫疗法包括使用患者的免疫系统来对抗肿瘤细胞。在一些情况下，癌症免疫疗法利用肿瘤抗原(例如，肿瘤特异性抗原)的存在来促进免疫系统对肿瘤细胞的识别。在其他情况下，癌症免疫疗法利用免疫系统组分如淋巴细胞和细胞因子来协调全身性免疫应答。

发明内容

在某些实施方案中，本文公开了在体内增加和/或增强I型IFN的产生的方法。在一些实施方案中，该方法将I型IFN的产生定位在肿瘤微环境内。在一些实施方案中，本文还公开了激活并增强cGAS-STING响应的方法。在其他实施方案中，本文所描述的包括在刺激cGAS-STING途径之前用免疫原性细胞死亡诱导物引发癌症的方法。在另外的实施方案中，本文所描述的包括在用免疫原性细胞死亡诱导物引发癌症之前使用2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，磷酸二酯酶的抑制剂)阻断2’3’-cGAMP降解多肽，以及使用2’3’-cGAMP降解多肽的抑制剂(例如，磷酸二酯酶的抑制剂)与免疫原性细胞死亡诱导物治疗癌症。在一些情况下，本文进一步描述了用于防止STING激活底物降解的选择性抑制剂和包含所述选择性抑制剂的药物组合物的设计和生成。

在某些实施方案中，本文公开了治疗患有用免疫原性细胞死亡(ICD)诱导物引发的癌症的受试者的方法，其包括：向所述受试者施用磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，其中所述PDE抑制剂阻止2’3’-cGAMP的水解。在一些实施方案中，所述PDE包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)蛋白。在一些实施方案中，所述ENPP蛋白包括外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员1(ENPP-1)。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是小分子。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是ENPP-1抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是可逆抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是竞争性抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是变构抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是不可逆抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂是混合抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂与ENPP-1的催化结构域结合。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂与ENPP-1的核酸酶样结构域结合。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括ARL67156、二腺苷5’,5”-硼烷多膦酸、腺苷5’-(α-硼烷)-β,γ-亚甲基三磷酸、腺苷5’-(γ-硫基)-α,β-亚甲基三磷酸、噁二唑衍生物、双香豆素衍生物、活性蓝2、苏拉明、喹唑啉-4-哌啶-4-乙基磺酰胺衍生物、硫代乙酰胺衍生物或PSB-POM141。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺或其衍生物、类似物或盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(6-氨基-9H-嘌呤-8-基硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]-吡啶-2-基硫基)乙酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括2-(1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙基磺酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括((1-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)磺酰胺或其盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括SK4A(SAT0037)或其衍生物或盐。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂包括化合物1、化合物2、化合物3或其衍生物、类似物或盐。在一些实施方案中，所述癌症是实体瘤。在一些实施方案中，所述实体瘤包括乳腺癌、肺癌或胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，所述癌症是血液系统恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述血液系统恶性肿瘤是白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。在一些实施方案中，所述血液系统恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述血液系统恶性肿瘤包括多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述癌症是复发性或难治性癌症。在一些实施方案中，所述癌症是转移性癌症。在一些实施方案中，所述免疫原性细胞死亡(ICD)诱导物包括辐射。在一些实施方案中，所述辐射包括紫外线辐射。在一些实施方案中，所述辐射包括γ射线辐射。在一些实施方案中，所述ICD诱导物包括小分子化合物或生物制剂。在一些实施方案中，所述ICD诱导物包括化疗剂。在一些实施方案中，所述化疗剂包括蒽环类药物。在一些实施方案中，所述蒽环类药物是多柔比星或米托蒽醌。在一些实施方案中，所述化疗剂包括环磷酰胺。在一些实施方案中，所述环磷酰胺是马磷酰胺。在一些实施方案中，所述化疗剂选自硼替佐米、柔红霉素、多西他赛、奥沙利铂、紫杉醇或其组合。在一些实施方案中，所述ICD诱导物包括洋地黄毒苷或地高辛。在一些实施方案中，所述ICD诱导物包括庚糖杀菌素。在一些实施方案中，所述ICD诱导物包括顺铂和毒胡萝卜素的组合。在一些实施方案中，所述ICD诱导物包括顺铂和衣霉素的组合。在一些实施方案中，所述ICD诱导物包括曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine)。在一些实施方案中，所述ICD诱导物包括钙网蛋白(CRT)暴露的激活剂。在一些实施方案中，在施用所述ICD诱导物后至少0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、36或48小时向所述受试者施用所述PDE抑制剂。在一些实施方案中，在施用所述ICD诱导物后至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、28、30或40天向所述受试者施用所述PDE抑制剂。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂连续施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂以预定时间间隔施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂间歇施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、15、28、30天或更多天。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂和所述ICD诱导物施用至少1个周期、2个周期、3个周期、4个周期、5个周期或更多个周期。在一些实施方案中，每个周期包括14至28天。在一些实施方案中，所述PDE抑制剂以治疗有效量施用于所述受试者。在一些实施方案中，所述治疗有效量以1个剂量、2个剂量、3个剂量、4个剂量、5个剂量、6个剂量或更多个剂量施用。在一些实施方案中，所述治疗有效量的所述PDE抑制剂选择性地抑制2’3’-cGAMP的水解。在一些实施方案中，相对于在不存在所述PDE抑制剂的情况下PDE的ATP水解，所述治疗有效量的所述PDE抑制剂使PDE的ATP水解降低少于50％、少于40％、少于30％、少于20％或少于10％。在一些实施方案中，所述治疗有效量的所述PDE抑制剂不诱导PDE的ATP水解。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂包括免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，同时施用所述PDE抑制剂和所述另外的治疗剂。在一些实施方案中，顺序施用所述PDE抑制剂和所述另外的治疗剂。在一些实施方案中，在施用所述另外的治疗剂之前施用所述PDE抑制剂。在一些实施方案中，在施用所述另外的治疗剂之后施用所述PDE抑制剂。在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述受试者被诊断为患有癌症。在一些实施方案中，所述受试者在施用所述PDE抑制剂之前对免疫检查点抑制剂具有抗性。