[发明专利]包含表儿茶素和抗癌化合物的组合的组合物

说明书

本发明披露了一种表儿茶素与抗癌化合物的稳定的新型协同组合。本发明还披露了一种包含表儿茶素与抗癌化合物的新型组合以及其他可药用的赋形剂的组合物。

技术领域

本发明涉及表儿茶素和抗癌化合物的新型组合、以及包含该新型组合的组合物。

背景技术

癌症是人类最普遍的疾病之一，在人类死亡率和发病率中占比最高，导致每年死亡人数达数百万，并且还会降低患者的生活品质。癌症作为一类疾病的特点为异常的细胞生长，并且可能会入侵和/或扩散至身体的其他部分，并且全世界范围内所有癌症的发生率在增加。癌症的发生率一般涉及如下因素：遗传因素、暴露于特定毒素和已知的致癌物、特定的物质、饮食、诸如吸烟(烟草)之类的习惯等等。已经确定癌细胞内遗传和代谢途径的改变为疾病的原因。瓦伯格效应(Warburg effect)观察到大多数癌细胞主要通过糖酵解以及随后的乳酸发酵产生能量，而非如大多数正常细胞那样通过线粒体中的丙酮酸盐的氧化产生能量(Gatenby RA；Gillies RJ，Nature Reviews Cancer 4(11)：891-9，2004；Kim JW，Dang CV，Cancer Res.66(18)：8927-8930，2006)。后一过程是好氧的(使用氧)。通常，快速生长的恶性肿瘤细胞的糖酵解速率高达正常的原发组织的糖酵解速率的200倍；即使氧丰富，也会发生这种情况。Otto Warburg假设这种代谢的改变对于癌细胞而言是非常重要的[Warburg O，Science 123(3191)：309-314，1956]，该主张现在被称为瓦伯格效应。瓦伯格效应可仅仅是癌细胞中线粒体受损的结果，或者是对肿瘤内低氧环境的适应，或者是癌症基因由于参与细胞凋亡程序而关闭线粒体所致(这原本会杀死癌细胞)。瓦伯格效应也可以是与细胞增殖有关的效应。由于糖酵解提供了细胞增殖所需的大部分结构单元，因此癌细胞需要激活糖酵解以进行增殖。目前，认为致癌基因和肿瘤抑制基因的突变是造成恶性转化的原因，并且认为瓦伯格效应是这些突变的结果，而非诱因。[Bertram JS,Mol.AspectsMed.21(6):167-223,2000.Grandér D,Med.Oncol.15(1):20-26,1998]。同时发生的肥胖也是肿瘤发生的诱因(Oncogene.2016Dec 8；35(49):6271-6280)

目前，人们正深入研究抑制糖酵解的化合物作为抗癌剂，[Pelicano H,MartinDS,Xu RH,Huang P Oncogene 25(34):4633-4646,2006]包括SB-204990、2-脱氧-D-葡萄糖(2DG)、3-溴丙酮酸(3-BrPA、溴丙酮酸或溴丙酮酸盐)、3-BrOP、5-硫葡糖和和二氯乙酸(DCA)。在脑肿瘤临床前研究中，已成功将α-氰基-4-羟基肉桂酸用作代谢靶标，其中α-氰基-4-羟基肉桂酸是单羧酸转运蛋白(MCT；其防止乳酸在肿瘤中累积)的小分子抑制剂。二氯乙酸(DCA)是线粒体丙酮酸脱氢激酶的小分子抑制剂，其“下调”体外和体内的糖酵解，并且对于许多类型的癌症可能具有治疗益处。致癌基因和肿瘤抑制基因的突变也是造成恶性转化的原因。另一个影响癌细胞中的糖酵解途径的可能性是增强线粒体途径并促进氧化磷酸化。

因此，癌细胞在代谢方面和线粒体方面存在重大改变。因此，对癌细胞中的代谢途径/线粒体途径和致癌途径的干涉应具有更大的益处。

此外，治疗癌症的药物和药物组合物是患者可普遍获得的，这些药物和组合物通常剂量非常高且治疗持续时间长，这会导致患者产生各种副作用，并且一些药物会随着耐药性的形成而失效。因此，降低这些药物的剂量并缩短治疗持续时间将会在减少副作用的同时提高功效，从而为患者提供显著的益处。