[发明专利]偏头痛的预防和治疗

说明书

本发明涉及一种用于在治疗或预防偏头痛和/或偏头痛症状的方法中使用的化合物。所述化合物选自β‑羟基丁酸(βHB)或其药学上可接受的盐、乙酰乙酸(AcAc)或其药学上可接受的盐、βHB或AcAc的代谢前体1,3‑丁二醇，以及包含乙酰乙酰基片段或3‑羟基丁酸酯片段的化合物。本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含βHB、AcAc，或它们的药学上可接受的盐。

本发明涉及Dβ-羟基丁(βHB)酸或其代谢前体用于预防或治疗偏头痛或偏头痛症状的用途。

背景技术

偏头痛

偏头痛是一种复杂的、遗传异质性的、常见的且使人衰弱的神经系统疾病，其影响了大约15％的世界人口。偏头痛在生命中最有生产力的几年中发病率最高，不仅造成了很大的痛苦，而且还给社会带来了巨大的代价：仅在欧洲每年就有约185亿欧元。偏头痛的特征是持续4-72小时之间的反复发作的中度至重度，通常是搏动和单侧的头痛发作，这种发作因任何形式的身体活动而加重并伴有畏光、声音恐怖或嗅觉恐怖、恶心或这些的组合。偏头痛是一种非常异质性的疾病，基于先兆的存在(有先兆的偏头痛(MA))或不存在(无先兆的偏头痛(MO))而分为两个主要亚组，先兆是短暂且可逆的视觉、感觉或运动障碍阶段，通常发生在三分之一偏头痛患者发作前一小时。偏头痛不仅仅是头痛(发作)阶段，因为其通常伴有在头痛之前的前兆阶段期间长达12小时的神经症状，并且伴有在偏头痛之后并可持续数小时或数天的头痛后期阶段期间的神经症状。迄今为止，主要的偏头痛致病机制仍然很大程度上未知。

偏头痛疗法

目前的偏头痛治疗选项有限，并且所述选项的作用机制也尚不完全清楚。虽然预防性偏头痛治疗的主要目标包括降低头痛频率和恢复功能，但额外的重要目标可能是预防向慢性偏头痛的进展。迄今为止被许可的预防性剂(诸如β-受体阻滞剂、抗惊厥药或抗抑郁药)都不是偏头痛特异性的，并且大多数都与显著的——通常无法忍受的——副作用有关。此外，它们的偏头痛预防性质至多为中等的(偏头痛频率平均降低25％)。因此，对于开发替代性抗偏头痛疗法存在巨大的医学需求。本发明的目的是提供用于治疗偏头痛的新型治疗剂，该新型治疗剂显示出改善的效率和减少的副作用。

生酮饮食/KB的内源性升高和葡萄糖的减少

生酮饮食(KD)是约100年前在观察到长期禁食具有抗惊厥特性后开发的。由于其高脂肪、低碳水化合物和蛋白质含量，生酮饮食可以模拟饥饿的代谢效应。KD已被证明是治疗难治性癫痫时的有效替代方案，虽然其机制仍然知之甚少，但有关于其广泛的神经保护机制及其在多种神经系统疾病状态(例如代谢缺陷(诸如线粒体病)、神经退行性疾病(诸如帕金森氏病和阿尔茨海默病(AD))、创伤和缺血、发作性睡病，以及可能甚至抑郁或自闭症)中的潜在用途有越来越多实验证据。然而，关于酮症的益处的临床证据仍主要局限于难治性癫痫。在此，经由KD实现的升高的KB水平已被证明在很长一段时间(长达数年)内被良好耐受。然而，严格的KD不太可能为许多患者群体提供可行的长期解决方案，因为其可能难以在不固定环境中实现并且患者依从性可能有限。

外源性KB

无论膳食碳水化合物和蛋白质摄入量如何，都诱导轻度至中度营养酮症状态的替代手段是膳食补充外源性生酮物质，诸如中链甘油三酯(MCT)、生酮氨基酸、βHB或AcAc补充剂，以及最近的酮酸酯(keto esters)(βHB和/或AcAc彼此酯化)。膳食补充KB本身不需要限制碳水化合物和蛋白质，因此提高了依从可能性，特别是因为碳水化合物饮食在大多数文化中是常见的。