[发明专利]阿匹莫德组合物和将其用于治疗阿尔茨海默病中的方法

说明书

本公开涉及利用阿匹莫德治疗阿尔茨海默病的方法以及相关的组合物和方法。

发明领域

本公开涉及包含阿匹莫德的组合物和使用其的方法。

发明背景

阿匹莫德也被称为STA-5326，在下文中作“阿匹莫德”，被公认为IL-12和IL-23的强效转录抑制剂。参见例如Wada等人，Blood 109 (2007)：1156-1164。IL-12和IL-23通常由诸如B细胞和巨噬细胞的免疫细胞对抗原刺激的反应而产生的炎性细胞因子。自身免疫病症和特征为慢性炎症的其他病症部分地由这些细胞因子的不适当产生来表征。最近表明，在免疫细胞中，阿匹莫德对IL-12/IL-23转录的选择性抑制由阿匹莫德直接结合至磷脂酰肌醇-3-磷酸5-激酶(PIKfyve)来介导。参见例如Cai等人，Chemistry and Biol. 20 (2013)：912-921。PIKfyve在Toll样受体信号传导中起一定作用，该信号传导在先天免疫中很重要。

淀粉样前体蛋白(APP)被蛋白酶加工，首先由β分泌酶(BACE1)并随后由γ分泌酶加工生成肽片段，所述肽片段包括40和42个氨基酸的肽，称作Aβ (Ab)，例如分别为Ab 1-40和Ab 1-42。在体外和体内将APP加工为Ab的研究中，已描述了APP基因中的几种家族性阿尔茨海默病相关突变和截短突变体。本公开涉及在哺乳动物中减少Ab形成的方法。

发明内容

在一个方面中，本公开提供一种用于在有需要的受试者中治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本公开的阿匹莫德组合物，所述组合物包含阿匹莫德，或者其药用可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、前体药物、类似物或衍生物。在实施方案中，阿匹莫德组合物包含阿匹莫德游离碱或二甲磺酸阿匹莫德。在实施方案中，所述方法进一步包括向受试者施用至少一种另外的活性剂。所述至少一种另外的活性剂可为治疗剂或非治疗剂。所述至少一种另外的活性剂可以与阿匹莫德组合物一起的单一剂型、或以与阿匹莫德组合物分开的剂型来施用。在实施方案中，所述至少一种另外的活性剂选自胆碱酯酶抑制剂(Aricept、Exelon、Razadyne)、美金刚(Namenda)和它们的组合。在实施方案中，所述至少一种活性剂是被选定以改善阿匹莫德组合物的一种或更多种副作用的非治疗剂。在实施方案中，非治疗剂选自昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼和帕洛诺司琼。在实施方案中，非治疗剂选自吲哚洛尔和利培酮。在实施方案中，阿匹莫德组合物的剂型是口服剂型。在另一个方面中，阿匹莫德组合物的剂型适合于静脉内施用；通过单次注射或通过滴注袋来施用。

在实施方案中，受试者是人阿尔茨海默病患者。在实施方案中，需要用本公开的阿匹莫德组合物治疗的人阿尔茨海默病患者对其阿尔茨海默病是标准方案治疗无效的。

附图简述

图1A-1B是显示出阿匹莫德对来自APP野生型Hela细胞的Aβ40 (Aβ40) (图1A)和Aβ42(Aβ42) (图1B)的水平的效应的条线图。Aβ (Aβ)浓度用皮克(10^-12克)每毫升(pg/mL)表示。

图2A-2B是显示出阿匹莫德(图2A)和DAPT (图2B)对C99 APP截短突变体(APPC99)突变细胞的效应的条线图。在APP C99细胞中，编码APP 695的最后99个氨基酸的C99片段在Aβ的主Asp+1位点模拟BACE1裂解的APP以生成C99。

图3是显示出疾病特征数据库的疾病类别组成的饼形图。

图4是显示出被XSum度量鉴别为阿匹莫德的潜在适应症的前几个显著性疾病的图表。阿尔茨海默病是在按药物-疾病得分对疾病分等级时的首要适应症。

发明详述