[发明专利]包含吡非尼酮的缓释组合物用于治疗和逆转人脂肪性肝炎(NAFLD/NASH)的药物用途

说明书

本发明涉及包含吡非尼酮的缓释片剂形式的药物组合物在通过降低血清胆固醇和甘油三酯以及降低肝脏脂肪积累(以大泡性脂肪变性和小泡性脂肪变性两种形式)的含量来治疗NAFLD/NASH和晚期肝纤维化中的用途。本发明还涉及该组合物作为肝脏的脂肪降解代谢和炎症中的关键分子PPARγ(过氧化物酶体增殖物激活受体γ)、PPARα(过氧化物酶体增殖物激活受体α)、LXR和CPT1的激动剂的用途。另外，另一种用途是诱导NFkB主基因表达减少，所述NFkB主基因是肝脏炎症过程因子的转录诱导物。所有这些事件都导致NAFLD/NASH和晚期肝纤维化的逆转。

技术领域

本发明涉及包含吡非尼酮(PFD-LP)的缓释片剂型药物组合物用于诱导肝脏脂质积累或脂肪变性的减少/消除的用途，及其在逆转晚期肝纤维化和非酒精性脂肪肝病/非酒精性脂肪性肝炎(NAFLD/NASH)中的治疗应用。

背景技术

肝硬化

肝硬化是晚期肝纤维化(ALF)的最后阶段，其定义为细胞外基质(ECM)或间质性瘢痕的过度积累，其是慢性肝损伤的结果。

由于肝脏的再生能力，肝硬化是一种可以缓慢发展的病理过程。另外，已知它是涉及遗传因子的过程。

针对晚期肝纤维化的医学治疗仍在继续变化，导致抗纤维化和预防性治疗的实施，这些治疗目前似乎为全世界数百万患者带来了希望。

ALF的特征在于ECM合成的增加以及其组成的变化，这导致肝组织的异常重塑和随后的器官结构的扭曲。这造成肝功能降低。

病理生理学

这种疾病的病理生理学是通过炎症过程给出的，其中诸如白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的促炎细胞因子表达增加。炎症伴随着氧化应激，所述氧化应激由以下引起：诸如超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)的抗氧化酶的表达减少，以及超氧阴离子、羟基阴离子和过氧化氢的自由基的产生增加等等。同样，首先由转化生长因子β1(TGF-β1)介导的纤维化过程诱导ECM(细胞外基质)的主要成分1型胶原(COL-1)的表达增加，有利于肝星状细胞增殖的生长因子也增加，并且在金属蛋白酶组织抑制剂1(TIMP-1)中也是如此。除了上述信息外，ECM金属蛋白酶的表达也有所降低。所有这些都导致ECM的合成和降解之间的不平衡，这有利于其积累。

细胞外基质的产生

ECM的细胞成分的定义允许在针对该疾病的药物治疗领域中取得进展。肝星状细胞(HSC)是肝硬化中ECM的主要来源。这些细胞存在于狄氏间隙，是肝血窦和肝细胞之间的部位。HSC是维生素A以类维生素A的形式存储的主要部位，这种维生素是在静止表型中表征HSC的维生素。

然而，HSC可通过化学引诱物细胞因子(趋化因子)迁移。可以作为趋化因子的各种分子中有PDGF、MCP-1和CXCR3。最近，已经描述了PDGF参与该过程的机制。据说它通过在其他细胞的膜中扩散来实现，通过拖拽到其他部位使它们移动。

纤维化

HSC不仅通过ECM产生的增加而且通过ECM产生细胞的增殖形成纤维化。肝脏瘢痕的主要研究成分是1型胶原蛋白(COL-1)。越来越多的刺激和通路调节其转录和转录后的表达。最有效的刺激是由TGF-β1观察到的，其由旁分泌和自分泌剂给出。TGF-β1级联中的下游信号传导包括称为Smads的双功能分子家族。TGF-β1还刺激ECM的其他成分的产生，例如纤连蛋白和蛋白多糖。TGF-β1对HSC的刺激是由氢的过氧化和C/EBPβ的依赖机制介导的。

脂质过氧化是重要的产物，其也会在ECM的产生中形成刺激。HSC的抗氧化能力的丧失会增强效果。

结缔组织生长因子(CTGF/CCN2)也被认为是HSC中用于产生ECM的重要刺激。它也可能由高血糖和高胰岛素血症的时期激活。已经认为CTGF的刺激依赖于TGF-β1。