[发明专利]针对CD127的抗体和多肽

说明书

本发明涉及可用于治疗和诊断应用的靶向CD127(IL7受体的α链)的抗体的领域，以及特别提供针对CD127(特别是人CD127)的人源化单克隆抗体、其治疗用途和诊断应用。

技术领域

本发明涉及可用于治疗和诊断应用的靶向CD127(IL7受体的α链)的多肽或抗体领域，以及特别提供针对CD127(特别是人CD127)的人源化单克隆抗体、其治疗用途和诊断应用。

背景技术

白细胞介素7(IL-7)受体的α链(或亚基)被称为CD127或p90 IL-7R或IL-7Rα或IL-7Rα(有时也称为IL-7Rα)。

发明内容

在一个具体方面，本文提供的抗体(特别是单克隆抗体)针对人细胞上表达的人IL-7受体的α链。在一个具体方面，本文提供的抗体对IL-7-IL-7R相互作用具有拮抗特性，可能呈现针对CD127阳性细胞的细胞毒活性，但不会增加由TSLP诱导的树突细胞(DC)的成熟。特别地，本文提供的抗体识别人CD127表位，该人CD127表位包含来自CD127的2b位点的序列，特别地，该表位包含CD127的结构域D1和2b位点的人CD127序列，特别地，该表位包含来自D1的至少一个序列和来自2b位点(优选来自CD127的2b位点的第三β折叠)的至少一个序列。或者，或另外地，在一个特定方面，本文提供的抗体不会诱导CD127的内化和/或抑制IL7诱导的CD127内化。在一个具体方面，本文提供的抗体是人源化的并且包含至少80％，优选至少84％，或至少85％的人残基。在一个具体方面，本文提供的抗体对效应记忆T细胞具有快速作用，对效应记忆T细胞具有长期作用，或者，优选地对效应记忆T细胞具有快速且长期的作用。在一个特定方面，本文提供的抗体能够有效地生产。在一个具体方面，可以测量CD127、IL-7和/或TSLP的表达水平，以使用特别是本文提供的抗CD127抗体评估反应的可能性。除了抗体之外，本文还提供特别是作为用于产生抗体和/或用于类似于所述抗体的用途的工具的多肽，特别是抗体轻链可变结构域或抗体轻链、抗原结合片段和来自此类抗体的抗体模拟分子和多核苷酸。

当与WO 2015/189302中公开的N13B2-h1、N13B2-h2和N13B2-h3抗体相比时，本发明人寻求获得了改进的人源化抗体。虽然已知可变结构域框架序列中的一些残基(包括游标区(Vernier zone)残基、规范残基、VH/VL界面的残基等)在抗体结构中是关键的并且不应突变以保持抗体的生物化学和生物学活性，但发明人惊奇地发现，N13B2的轻链可变结构域框架序列中(包括一些这样的关键残基)的一些突变允许增加人残基含量(高于N13B2-h3并且高达86.3％)和改善的生产(比N13B2-h3高4倍)，同时保留所有功能特性。

这些突变由N13B2的轻链可变结构域框架序列内的16个氨基酸取代组成，特别是另外用亮氨酸残基取代48位的缬氨酸残基(V48L)和/或用酪氨酸残基取代87位的苯丙氨酸残基(F87Y)。除非另有说明，使用Kabat编号提供这些位置和本文提供的抗体链的任何氨基酸位置。本文提供了改善的抗体轻链可变结构域，其由以下序列组成：

-SEQ ID No：9(包括所述16个氨基酸取代-所述抗体轻链可变结构域在下文中称为N13B2-hVL3)；

-SEQ ID No：10(包括所述16个氨基酸取代且另外具有突变V48L-所述抗体轻链可变结构域在下文中称为N13B2-hVL4)；

-SEQ ID No：11(包括所述16个氨基酸取代且另外具有突变F87Y-所述抗体轻链可变结构域在下文中称为N13B2-hVL5)；和

-SEQ ID No：12(包括所述16个氨基酸取代且另外具有两个突变V48L和F87Y-所述抗体轻链可变结构域在下文中称为N13B2-hVL6)。