[发明专利]肉盘菌内酯的磺酰胺类似物

说明书

本发明公开了作为STAT3‑抑制剂的肉盘菌内酯的磺酰胺类似物，其用于治疗STAT3信号传导相关病症，例如实体癌、血液癌、良性肿瘤、过度增殖性疾病、炎症、自身免疫疾病、移植物或移植排斥、移植物或移植的延迟生理功能、神经变性疾病和病毒感染。所述磺酰胺包含环状取代基。

技术领域

本发明涉及肉盘菌内酯(galiellalactone)的类似物，包含这样的化合物的药物组合物，以及通过使用这样的化合物来治疗或减轻病症(特别是癌症)的方法。

背景技术

癌症是一种异质性疾病。应当针对如通过肿瘤的位置和基因组成所确定的特定癌症类型来采取治疗。然而，所有形式的癌症都显示出一些基本的相似之处，包括不受控制的生长和自我更新，并且这在某种程度上由基因表达模式驱动。由于许多不同的信号(无论什么原因)都汇集在转录因子上，并且由于转录因子的激活是基因转录的节点，所以转录因子应是用于治疗癌症的集中目标。

转录因子是通过与基因组中的转录响应元件结合并且由此启动特定靶基因的转录而介导不同的细胞外信号(包括发育和环境)的必需细胞组分。异常转录因子功能通常与不同疾病相关，并且导致增加或过度的基因转录。由于许多信号和激活机制汇集在单个转录因子上，所以它们可以成为有效的药物靶标，例如，用于治疗癌症的靶标。

潜在的细胞质转录因子(LCTF)是这样的转录因子，其以非活性形式存在于细胞质中直到它们通常以细胞表面受体-配体相互作用形式经由外部信号激活。在这些转录因子中存在信号转导物和转录激活物(STAT)蛋白家族。STAT蛋白具有双重作用，因为它们可以充当通过细胞质的信号转导物并且在细胞核中起到转录因子的作用。

STAT3是转录因子的STAT家族的6个成员之一。其是约770个氨基酸长的蛋白质，具有6个亚基或结构域；N-末端，卷曲螺旋，DNA结合，接头，SH2和反式激活结构域。STAT3由细胞因子、生长因子和非受体介导的信号传导激活。STAT3激活的规范机制是激酶介导的SH2结构域中酪氨酸705(Y705)的磷酸化。这触发了STAT3单体的两个SH2结构域的相互识别，导致STAT3二聚体的形成。在输入蛋白的帮助下，该二聚体易位至细胞核，并且通过与DNA结合来激活靶基因的转录。在其到细胞核的途中，STAT3可以通过丝氨酸磷酸化、赖氨酸乙酰化或小型泛素样改性剂(SUMO)蛋白附着而进一步修饰，并且这些修饰用来调节STAT3的转录活性。

通过磷酸化的STAT3激活和二聚化可以通过至少三种反应实现。STAT3可以被组成型地结合至细胞因子受体的JAK激酶磷酸化。在配体结合后，受体聚集并且JAK2蛋白通过磷酸化进行相互激活，然后它们可以通过结合至SH2结构域来募集和激活STAT3。备选地，生长因子受体可以直接募集STAT3并且与其结合，通过其受体酪氨酸激酶活性导致STAT3激活。最后，非受体激酶(例如，Src家族激酶和Abl)也可以激活STAT3。另外，非磷酸化的STAT3可以转运到细胞核中并且可能通过与其他蛋白质结合而参与转录，以形成功能性异聚转录因子。

在细胞核中，STAT3可以与若干其他蛋白质(包括其他转录因子，例如NF-κB)相互作用。

STAT3也可以通过各种激酶对丝氨酸727的磷酸化来激活。这种磷酸化导致转录活性增强。组成型磷酸化的丝氨酸727广泛存在于患有慢性淋巴细胞白血病(CLL)的患者的细胞中。

由于STAT3激活在正常条件下是瞬时的，因此存在多个负反馈系统。STAT3信号传导受到严格调节，并且在正常组织中不被组成型地激活。已发现用于STAT3信号传导的若干内源性负调节物，并且这些包括细胞因子信号传导抑制物(SOCS，其与JAK结合并且使其失活)和激活的STAT的蛋白抑制剂(PIAS)。SOCS也是STAT3转录的基因产物，表明这是一种负反馈环。PIAS或SOCS功能的丧失或表达的降低将增加STAT3激活，并且已经在与增加STAT3信号传导相关的疾病中发现了这些调节因子的突变。