[发明专利]含有塞来昔布的药物组合物

说明书

本文披露了一种药物组合物，该药物组合物包含络合塞来昔布的药物配制品和结晶塞来昔布，以通过每日一次给药提供快速且持久的持续疼痛管理。该药物组合物具有改进的物理化学性质，其为急性疼痛缓解提供更快的作用起效并且为急性疼痛缓解提供较低的GI相关的副作用，以及较低的GI相关的副作用。

本申请要求于2016年12月14日提交的美国临时申请号62/434,173和于2017年5月5日提交的美国临时申请号62/502,170的优先权，将其披露内容通过引用如同在此写出其全部内容一样并入本文。

技术领域

本文披露了药物组合物，该药物组合物包含络合塞来昔布的药物配制品和结晶、未络合的塞来昔布的混合物，以通过每日一次给药提供快速且持久的持续疼痛管理。该药物组合物可用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性疼痛、原发性痛经。进一步披露了制造该药物组合物的方法。

背景技术

塞来昔布的化学名称是4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺并且是二芳基取代的吡唑。分子式为C₁₇H₁₄F₃N₃O₂S，分子量为381.38；化学结构如下：

塞来昔布是一种白色粉末；不溶于水；溶于甲醇和氯仿。

西乐葆(CELEBREX)口服胶囊含有50mg、100mg、200mg或400mg的塞来昔布连同非活性成分，这些非活性成分包括：交联羧甲基纤维素钠、可食用油墨、明胶、乳糖一水合物、硬脂酸镁、聚维酮和月桂基硫酸钠。

西乐葆是一种非甾体抗炎药，其在动物模型中展现出抗炎、镇痛和退热活性。西乐葆的作用机制被认为是由于抑制前列腺素合成，主要通过抑制环加氧酶-2(COX-2)，并且在人体中，在治疗浓度下，西乐葆不抑制环加氧酶-1(COX-1)同工酶。在动物结肠肿瘤模型中，西乐葆降低了肿瘤的发病率和多样性。

塞来昔布的峰值血浆水平在口服剂量后大约3小时出现。在禁食条件下，高达200mg BID，峰值血浆水平(C_最大)和曲线下面积(AUC)二者大致与剂量成比例；在更高的剂量下，C_最大和AUC的成比例增加较少。绝对生物利用度研究尚未进行。在多次给药下，第5天或之前达到稳态条件。

当西乐葆胶囊随高脂肪餐食服用时，峰值血浆水平延迟约1至2小时，伴随总吸收(AUC)增加10％至20％。在禁食条件下，剂量高于200mg时，C_最大和AUC的成比例增加较少，这被认为是由于药物在水性介质中的溶解度低。

西乐葆与含铝和镁的抗酸药同时给予导致血浆塞来昔布浓度降低，伴随C_最大降低37％、AUC降低10％。可以不考虑用餐时间每天两次给予高达200mg剂量的西乐葆。更高的剂量(400mg，每天两次)应与食物一起给予以增强吸收。

在健康的成年志愿者中，当将塞来昔布以完整的胶囊或撒在苹果酱上的胶囊内容物给予时，塞来昔布的总体全身暴露(AUC)相当。给予苹果酱上的胶囊内容物后，C_最大、t_最大或t_1/2没有显著改变。

在健康受试者中，塞来昔布在临床剂量范围内与蛋白质高度结合(约97％)。体外研究表明，塞来昔布主要与白蛋白结合，并且在较小程度上与α1-酸性糖蛋白结合。在稳态下的表观分布容积(Vss/F)为大约400L，表明广泛分布在组织中。塞来昔布不优选地与红细胞结合。

塞来昔布代谢主要通过CYP2C9介导。已经在人血浆中鉴定出三种代谢物(伯醇、相应的羧酸及其葡糖苷酸共轭物)。这些代谢物作为COX-1或COX-2抑制剂是无活性的。