[发明专利]以TPCS-2A诱导的吉西他滨光化学内在化治疗胆管癌

说明书

本发明提供TPCS_2a、吉西他滨和任选的另一种细胞毒剂，优选顺铂，在治疗人类患者的胆管癌的方法中使用，该方法包括一种光化学内在化法。还提供了用于实施本发明的相关试剂盒。

技术领域

本发明涉及一种治疗患者胆管癌的方法，该方法包括对患者全身给予TPCS_2a，随后全身给予吉西他滨，并通过适当放置的光纤辐照所述胆管癌。该疗法可以与进一步全身给予吉西他滨和/或另一种细胞毒剂相结合，该细胞毒剂优选顺铂。

背景技术

胆管癌(bile duct cancer,也称为cholangiocarcinoma，CCA)是一种罕见但通常致命的疾病。CCA分为肝内的和肝外的CCA，后者可再分为门周的和远端的CCA。超过90％的CCA是腺癌。CCA在人群中的发病率约为1.7/100,000。在亚洲，特别是在中国，发病率较高。仅美国和欧盟的新病例数约为11,000例每年。60％至80％的CCA是肝外的，且其中70-80％不适于治愈性切除术。五年生存率低于5％，而当肿瘤无法手术时，五年生存率为0％。无法手术的CCA的平均生存期是12个月。

目前，CCA通过手术、支架植入和/或化疗进行处理。手术是CCA唯一潜在的治愈性疗法。然而，不到三分之一的肿瘤在出现时可切除。内镜支架植入术是不可切除性疾病患者进行姑息性胆汁引流的合适方法。目前不存在被批准的用于CCA治疗的化学疗法。推荐的化疗治疗包括吉西他滨和顺铂联合，但这并非治愈性的。Valle等(2010，新英格兰医学杂志(New England J.Med)，362，第1273-1281页)报道了对局部晚期或转移性的胆道癌患者给予顺铂和吉西他滨的试验，其达到了11.7个月的中位总生存期。

对于用来治疗CCA，特别是用于治疗那些无法手术和不存在治愈性疗法的CCA的治疗方法，仍然有巨大的需求。

光化学内在化(PCI)是一种已知的技术，其改善了分子向胞质溶胶中的递送。这可以用于内化分子以影响细胞的功能(例如细胞毒性分子以杀死细胞)或允许它们呈递至细胞表面，例如在疫苗接种方法中。PCI是一种使用光敏剂并结合照射步骤以激活该剂的技术，并且已知其能实现将共同施用于细胞的分子释放到细胞的胞质溶胶。这种技术允许被细胞吸收并进入细胞器例如核内体的分子在经过照射后，能从这些细胞器释放到胞质溶胶中。PCI提供了一种机制，以不会导致广泛的细胞破坏或细胞死亡的方式，将其他的膜不可渗透(或渗透性差)的分子引入一个细胞的胞质溶胶中。

在WO 96/07432和WO 00/54802中描述了光化学内在化(PCI)的基本方法，这两篇专利通过引用的方式并入本文。在这样的方法中，将待内化的分子(在本发明中将会是细胞毒剂)和光敏剂与细胞接触。所述光敏剂和所述待内化的分子被吸收至细胞内的细胞膜结合的小室中，即它们被内吞至一个细胞内囊泡(例如一个溶酶体或核内体)中。当细胞暴露于适当波长的光下时，光敏剂被激活，其直接或间接地产生破坏细胞内囊泡膜的活性物质。这使得被内化的分子能被释放到胞质溶胶中。

发现在这种方法中，大多数细胞的功能或活力没有受到不利影响。因此，这种方法的效应被称为“光化学内在化”，用于将各种不同的分子包括治疗剂，运输到胞质溶胶中，即进入细胞内部。

PCI已被证明可以增强不易穿透质膜的各种大分子和其他分子的生物活性，不易穿透质膜的各种大分子和其他分子包括I型核糖体失活蛋白、免疫毒素、化学治疗剂例如博来霉素和阿霉素、编码基因质粒(gene encoding plasmid)和寡核苷酸。已经发现，与相应的光动力疗法(PDT)相比，PCI能在更深的组织层中诱导细胞毒性。由于靶向治疗与在实体瘤中优先积累的光敏剂所诱导的光激活胞质溶胶递送相结合，PCI可以是高度特异性的，而且这也有助于增强抗肿瘤功效。

如上所述，CCA需要一种医学疗法，其可以替代现有的对患者预期寿命改善有限的治疗方法。本发明致力于满足这一需求。

发明内容