[发明专利]预装注射器中生物制品的稳定性的评价方法

说明书

本发明涉及使用定制设计的模拟肽模拟和评价预装注射器(PFS)中生物制品的化学降解风险的方法。这种方法还能够预测医疗用容器中溶液中的生物制品降解的倾向性。

技术领域

本发明的技术领域是评价预装注射器(PFS)中生物制品的稳定性。

本发明涉及一种确定生物制品的化学降解风险的方法，该降解主要通过接触、特别是长期接触用于医疗用途的容器的组成部分、例如注射器和包含至少一种氨基酸的生物制品发生，所述氨基酸选自甲硫氨酸，酪氨酸，色氨酸，组氨酸，谷氨酰胺，天冬酰胺，半胱氨酸，精氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，赖氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸和苯丙氨酸。

众所周知，由于法规、安全性和质量要求，药物产品的开发和制造具有挑战性。特别地，应管理和控制患者被污染化合物污染的风险，以评价质量风险管理。

当药物产品在用于医疗用途的容器中的溶液中时污染化合物的风险增加，典型的是包含例如疫苗的预装注射器。当考虑药物物质或药物产品在整个制造、填充、包装和标记、储存和运输过程中直接和/ 或间接接触的所有聚合物物质表面时，污染化合物是不可避免的。污染化合物的来源可以来自容器的组成部分(例如玻璃桶、不锈钢皮下针头、橡胶针头护罩、硅油润滑剂和橡胶柱塞)，而其他令人惊讶的其它来源来自加工工具的残留物和用于连接针头与所述桶且更一般地为来自用于医疗用途的容器的组成部分的添加剂。

污染化合物可以通过化学修饰治疗性生物制品或通过具有直接的免疫佐剂活性来增强免疫原性。

因此，需要预测长期储存的生物制品所面临的医疗用容器污染化合物释放的风险。因此，递药装置供应商和药品制造商进行可提取物和可浸出物研究来预测和评价那些可能会渗入容器并与生物制品接触的污染化合物的性质。产品质量研究所(ProductQuality Research Institute)(PQRI)为口腔吸入鼻用药品OINDP中可提取物和可浸出物(ELs)评价的最佳实践做出了重大贡献，并且目前正集中于胃肠外和眼科药物产品(PODP)，以便将可浸出物分类为遗传毒物、刺激物、敏化剂和其他毒物，其中每个类别均存在提出的阈值。由于对该分类方案进行验证和足以进行统计分析的数据集，所以污染化合物将基于其相应的阈值考虑进行鉴定。

然而，需要一种连贯的科学框架，其能够理解污染化合物与生物制品的相互作用并导致化学降解的可能性。

为了评价预装注射器(PFS)系统在开发单克隆抗体(mAb)产品中的适用性，已经开发了一种已知的实验方法，该方法由对最少6个月加速稳定性研究期间接触预装注射器部件时整个生物制品的完整性的如下评估组成。这种方法突出了可浸出物与生物制品相互作用的可能性，但每种蛋白质的独特性使得该研究非常特殊，并且限制药物制造商对正在开发中的每种生物产品进行这类长期且昂贵的研究。

已经开发了另一种已知的实验方法，其显示出对易受浸出液诱导的结构改变敏感的生物制品的重要关注，并提出了用于生物技术产品的整体可提取和可浸出程序。该方法鉴定了可能形成蛋白质共价修饰的化合物，并且他们已经建立了用于基于科学和风险的可提取物和可浸出物分析的决策树。然而，这种方法需要发现、鉴定和量化来自用于医疗用途的容器的组成部分的任何材料的所有潜在的可提取物和可浸出物。该信息主要由递药装置供应商作为技术诀窍保护，因此不易获得。为了获得详尽的清单，必须使用一组分析技术和详尽的筛选方法以及化学结构鉴定方面的相关专业知识进行可提取物/可浸出物研究。

因此，本领域持续需要优化基于科学的方法，以降低生物制品在医疗用途容器(如预装注射器)中的长期稳定性风险。

令人惊讶的是，本发明人发现使用模拟模型肽可以满足这一要求。使用定制设计的模拟肽，本发明人开发了一种模拟和评价生物制品与医用容器的组成部分接触时的化学降解的方法。这种方法还能够预测医疗用容器中的溶液中生物制品降解的倾向性。

在本发明的上下文中，本发明涉及确定式(I)化合物因接触用于医疗用途的容器的组成部分的降解百分比的方法，包含以下连续步骤：