[发明专利]环状化合物

说明书

本发明提供了具有优良的Toll类受体4(TLR4)信号抑制作用的化合物，可以用作疾病的预防和治疗药物，例如，自身免疫疾病和/或炎性疾病，或化学疗法诱发的周围神经病(CIPN)、化学疗法诱发的神经性疼痛(CINP)、肝功能衰竭和缺血再灌注损伤(IRI)。本发明涉及6‑((2‑氯‑4‑氟苄基)磺酰基)‑3‑羟基环己‑1‑烯‑1‑甲酸乙酯或其旋光异构体。

[技术领域]

本发明涉及具有Toll类受体4(TLR4)信号抑制作用的新的环状化合物，其可以用作疾病的预防和治疗药物，例如，自身免疫疾病和/或炎性疾病，或化学疗法诱发的周围神经病(CIPN)、化学疗法诱发的神经性疼痛(CINP)、肝功能衰竭和缺血再灌注损伤(IRI)，以及其用途。

(本发明的背景)

最开始发现TLR4作为受体，它识别革兰氏阴性细菌的脂多糖，并且活化固有的免疫系统。然而，近年来，已经清楚的是，TLR4不但识别负责这种预防感染的固有免疫反应，而且识别上述各种疾病产生的各种内原性配体，并且使在那些疾病中起到中心作用的各种细胞活化。此外，据报道，TLR4的表达在各种疾病的病变中增强，并且在疾病动物模型中，例如，在TLR4基因敲除小鼠和突变小鼠中，病理学的发展和进展显著地受到抑制。因此，这说明TLR4在自身免疫疾病和/或炎性疾病中起重要作用，或在例如心脏病、肾病、肝脏疾病、中枢神经系统疾病、感染性疾病、恶性肿瘤、败血症和脓毒性休克等等疾病中起重要作用。

除了这些疾病之外，还据报道，在器官移植的时候，它与缺血状态下的器官或组织恢复血流所引起的缺血再灌注损伤(IRI)有关。作为TLR4的内原性配体之一的高速泳动族蛋白1(HMGB-1)，在移植的器官中增加，另外，源于TLR4遗传性机能减退的供体的移植器官对于IRI相关的功能障碍具有抵抗力。这种已知的发现说明，起因于HMGB-1的TLR4信号在IRI中起到重要作用(非专利文献1，非专利文献2)。

从上可知，预期TLR4信号抑制剂(还称为“TLR4抑制剂”)是疾病的预防或治疗药物，例如，自身免疫疾病和/或炎性疾病，或心脏病、肾病、肝脏疾病、中枢神经系统疾病、感染性疾病、恶性肿瘤、败血症和脓毒性休克。

专利文献1报道了下列化合物∶

[其中，每个符号如文献所述]，作为TLR4信号抑制剂。

专利文献2报道了下列化合物∶

[其中，每个符号如文献所述]，作为TLR4信号抑制剂。

专利文献3和4报道了下列化合物：

[其中，每个符号如文献所述]，作为TLR4信号抑制剂。

另外，本申请人在专利文献5中报道了作为TLR4信号抑制剂的下列化合物：

[其中，每个符号如文献所述]，以及专利文献6中的下列化合物

[其中，每个符号如文献所述]。

[文献列表]

[非专利文献]

非专利文献1：Liver Transpl.2008Oct,14(10),1517-25

非专利文献2：J.Hepatol.2010Jul 53(1),67-72

[专利文献]

专利文献1：WO99/46242

专利文献2∶WO2001/010826

专利文献3：WO2007/032362