[发明专利]作为雌激素受体降解剂的吲哚并取代哌啶类化合物

说明书

本发明公开了一类作为雌激素受体降解剂的吲哚并取代哌啶类化合物，具体公开了式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐、水合物或前药、其制备方法、药物组合物及其作为作为雌激素受体降解剂在治疗雌激素受体阳性乳腺癌中的用途。

相关申请的交叉引用

本申请主张2016年10月28日提交的中国专利申请CN201610968449.6的优先权，其内容在此并入本申请。

技术领域

本发明涉及新的吲哚并取代哌啶类化合物，具体公开了式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐、水合物或前药、其制备方法、药物组合物及其作为作为雌激素受体降解剂在治疗雌激素受体阳性乳腺癌中的用途。

背景技术

根据WHO统计，乳腺癌已成为全球发病率第二高的癌症，也是女性中发病率最高的癌症。经过多年的研究，已经确定了雌激素-雌激素受体信号通路在乳腺癌发展中的作用；而雌激素受体(ER)也已经发展成了乳腺癌最重要的生物标记物。以雌激素受体表达为判别指标，乳腺癌可以划分为雌激素受体阳性乳腺癌及雌激素受体阴性乳腺癌；其中，雌激素受体阳性的乳腺癌占乳腺癌患者总数的70％以上。

针对乳腺癌细胞内雌激素-雌激素受体信号通路的内分泌疗法(EndocrineTherapy，ET)因其危害性最小，疗效显著，已经成为治疗雌激素受体阳性乳腺癌的首选疗法。内分泌疗法主要包含以下三种治疗方法：卵巢抑制疗法，芳香化酶抑制剂(Aromataseinhibitor，AI)，选择性雌激素受体调节剂(Selective estrogen receptor modulator，SERM)。卵巢抑制疗法因为疗效不理想，患者满意度低而应用较其他两种疗法少。早期的芳香化酶抑制剂(第一代，第二代)靶点选择性低，毒副作用大；经过多年的研究，第三代芳香化酶抑制剂大大提高了其选择性，解决了早期芳香化酶抑制剂的问题而得到了广泛的应用。其中，来曲唑等已作为一线药物用于治疗雌激素受体阳性乳腺癌。选择性雌激素受体调节剂(SERM)直接作用于雌激素受体以阻断此信号通路，疗效显著，应用历史较长。其中，他莫昔芬是最具有代表性的选择性雌激素受体调节剂。作为优先推荐使用的一线药物，他莫昔芬用于预防和治疗雌激素受体阳性乳腺癌表现出显著的临床疗效。

尽管芳香化酶抑制剂来曲唑以及选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬在治疗雌激素受体阳性乳腺癌方面表现了良好的疗效，但是，随着两类药物的应用，雌激素受体阳性乳腺癌针对芳香化酶抑制剂以及选择性雌激素受体调节剂的耐药性问题也表现的越来越突出。大量的研究表明，乳腺癌对上述两种荷尔蒙疗法的耐药机理是不完全相同的。对于芳香化酶抑制剂，雌激素受体可产生相应的变异。变异后的雌激素受体可在无雌激素存在的条件下本身保持激动的构象，使得其继续发挥受体功能以促进乳腺癌细胞增殖。乳腺癌细胞对于选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬的耐药机理较为复杂多样。首先，乳腺癌细胞可通过激活雌激素受体激活功能区-1(AF-1)功能来补偿因他莫昔芬导致的雌激素受体雌激素受体激活功能区-2(AF-2)的功能缺失。同时，乳腺癌细胞可通过调节雌激素受体共激活因子结构或者浓度来适应与他莫昔芬结合后的雌激素受体的构象，使得雌激素受体功能恢复，从而引起耐药。