[发明专利]免疫治疗剂的剂量确定

说明书

本发明涉及用于确定施用免疫治疗化合物的合适剂量的方法，在相同剂量下所述免疫治疗化合物的有效性和毒性可在个体之间存在差别，这是由于个体对象内的天然差异，例如免疫系统响应于施用这种免疫治疗化合物的反应的差异。

技术领域

本发明涉及用于确定免疫治疗化合物的合适剂量的方法，在相同剂量下所述免疫治疗化合物的有效性和毒性可在个体之间存在显著差别，这是由于个体对象内的天然差异，例如免疫系统响应于施用这种免疫治疗化合物的反应的差。

背景技术

通常，治疗化合物的治疗有效剂量很容易确定。为了确定治疗化合物(例如抗生素或镇痛药)的有效量，将增加量的治疗化合物给予一组对象直至观察到所需的治疗效果，预期剂量越大，则治疗效果越好。然而，限制可给予的治疗化合物剂量的一个因素是在施用更高量但仍是治疗量的化合物时所观察到的不希望的副作用的出现。通过简单地给予越来越大量的化合物直至观察到副作用，例如发烧、恶心或诸如器官衰竭、休克等更严重的影响，也可以容易地确定这样的量或毒性剂量。由于这样的治疗有效和毒性的剂量通常以每千克体重为基础确定，或针对相对于个体的某些其他变量进行归一化，因此对于任何患者，既有效且无毒的治疗化合物的剂量很容易外推。

然而，存在这样的情况：使用标准方法无法确定对所有个体的有效治疗和/或毒性剂量和/或它们的外推，例如在治疗剂不满足所施用的量越大所观察到的治疗效果越大的预期的情况下。本发明人观察到，在施用作为Toll样受体激动剂的免疫治疗剂的情况下，向不同个体施用相同剂量导致不同的结果，例如，不同水平的治疗效果和/或不同水平的副作用。本发明人还观察到，从不同个体分离的细胞，在通过细胞因子表达所测量的细胞活化方面，对相同量的免疫治疗剂的响应不同。本发明部分基于这些观察结果，这些结果表明免疫治疗剂的免疫反应在个体免疫系统中天然差异，以使得对于所有个体没有保证对特定免疫治疗剂具有可接受治疗效果，并且优选提供可接受的毒性谱的基于每单位基础(例如，重量、表面积)的通用剂量。

发明概述

本发明涉及用于确定免疫治疗剂的合适剂量的方法，所述免疫治疗剂的量优选对于该个体是治疗性且无毒的。不希望受限于特定机制，认为为了提供治疗效果，免疫治疗剂(例如基于RNA的分子)依赖于许多天然因子，这些因子的活性和量在个体之间存在差别，因此导致当相同药剂以相同剂量施用时，在不同个体中观察到不同的效果(治疗性的和不需要的)。

特别地，本发明涉及确定用于向个体施用的免疫治疗剂的合适剂量的方法，其包括：(a)分别使多种不同剂量的免疫治疗剂与个体的免疫反应性物质接触，以及(b)测量由多种不同剂量的免疫治疗剂引起的至少一种免疫反应。在一个实施方案中，步骤(b)的特征在于，定性和/或定量测量至少一种免疫反应，优选定量测量至少一种免疫反应。用于本发明方法的剂量是免疫治疗剂的量。在其他单位系统中，剂量例如可以是以皮克、纳克、微克、毫克和克或其等同物的量。剂量或量可以是绝对量，即剂量不随个体的年龄、性别、体重，反映脂肪组织的量的体重指数、皮肤的表面积等而变化。或者，剂量可以考虑个体之间的差异，例如年龄、性别、体重、反映脂肪组织的量的体重指数、皮肤的表面积等。多种不同剂量代表不同量的单独剂量，优选地，不同的量以相同的方式定量(以相同的单位表示)，例如，所有的多种不同剂量以mg/kg体重为单位或者都是绝对量。在接触多种不同剂量的步骤在体外进行的实施方案中，剂量可以是绝对量或可以考虑免疫反应性物质的类型，例如，在免疫反应性物质包含免疫细胞的情况下，剂量可以考虑免疫细胞的数量或免疫细胞的亚型的数量。

出于本发明的目的，可以使用本领域已知的用于使免疫治疗剂与个体的免疫反应性物质接触或用于测量免疫反应的任何方法。示例性实施方案包括其中免疫反应性物质是包含从个体分离的免疫细胞(例如从个体分离的全血或经纯化的免疫细胞群)的细胞组合物。在向个体施用多种不同剂量的免疫治疗剂的实施方案中，免疫反应性物质是免疫系统本身，并且测量了由个体体内的免疫细胞产生的免疫反应。例如，在施用免疫治疗剂之后，可以从个体中分离血液或淋巴，并测试所需的免疫反应，例如细胞因子的表达。在向个体施用免疫治疗剂的一个实施方案中，这种施用可以在皮肤上进行，即皮肤划痕或皮肤点刺测试。