[发明专利]穿过脂质膜移位的合成聚合物及其用途

说明书

本发明涉及含有交替的疏水和亲水单元的共聚物和所述共聚物作为活性成分穿过脂质双层，尤其是脂质膜的载体的用途。

技术领域

本发明涉及含有交替的疏水和亲水单元的共聚物和所述共聚物作为活性成分穿过脂质双层，尤其是脂质膜的载体的用途。

背景技术

用于药物中并可穿过隔膜的共聚物必须是生物相容的。WO 2015/161841 A2公开了用于受控活性成分释放的改性聚(二羧酸多元醇(multiol)酯)，所述酯作为可植入载体体系是生物相容的。在所述体系中，活性成分共价键合到共聚物的游离羟基上。Werner等人(Biomacromolecules,2015,16,125–135)基于数学模型模拟两亲共聚物并尝试理论上预测其在脂质双层膜处或穿过脂质双层膜的吸收和被动移位方面的性质。结果发现该共聚物应该具有HLB值在5至10之间的亲脂特征。此外，Werner等人没有描述模拟的共聚物的化学结构。

在本发明意义上，术语穿过脂质双层膜的“移位”用于表示渗透所述膜，优选借助被动转运，即分子，尤其是共聚物从所述膜的一侧到另一侧的位置交换，无论机制如何。

如Werner等人所述，目前已知有几种物质借助移位渗入细胞，其中包括例如所谓的CPP(细胞穿透肽)，聚电解质。作为用于受控释放的其它载体体系，WO 2015/161841中提到例如非水溶性微粒和纳米粒子。例如，DE 69 620 898 T2、WO 01/70288A2、WO 2005/121196 A1或WO 2007/109584 A1公开了嵌段共聚物、统计共聚物或梯度共聚物。WO 2008/150996 A1也公开了用于例如抗癌活性成分的载体分子。但是，移位不归因于这些载体。

用于受控活性成分释放的这些载体体系(也称为药物载体体系)的目标是，首先，防止活性成分从身体中快速排泄。大多数常规活性成分小，因此仅短期停留在血液循环中，因为它们的尺寸使得它们在肾阈以下，因此从血液中分离并再次排泄。

其次，意图在于，该载体体系尽可能将活性成分以特异性方式转运到某些器官或细胞附近并以尽可能受控的方式在此释放它们。

发明内容

本发明的一个目的是提供能够实现穿过脂质双层，即脂质双层膜，尤其是细胞膜的移位并且没有现有技术的缺点，例如纳米毒性或由于该分子的离子特征引起的与细胞组分的不希望的相互作用的载体。

此外，所述分子也应能将具有生物效应的不可跨膜的活性成分和试剂传送或转运到细胞中。在一个实施方案中，在此不应破坏细胞膜。

此外，根据本发明的共聚物应可溶于水性介质中，以便在生理条件下使用所述共聚物。

通过一种共聚物实现了所述目的，所述共聚物共价或物理连接到至少一种活性成分上并含有含交替的疏水和亲水单元的主链或由含交替的疏水和亲水单元的主链构成，其特征在于所述共聚物具有20℃至90℃、20℃至80℃、20℃至70℃，优选25℃至90℃，特别是25℃至90℃或35℃至90℃的LCST值。

该主链是构成该共聚物的所述至少两种单体的聚合产物，可能是缩合或加成产物，并且是基本上线性的，优选线性的。

根据本发明，LCST值描述了最低临界溶解温度，即在所述LCST值以下，根据本发明的共聚物完全可溶于水或水溶液。在LCST值以上的温度，该聚合物变得不可溶。

可借助比浊法或借助动态差示量热法测定LCST。

或者，目测LCST值；在这种情况下，LSCT值是指溶液出现混浊的那个温度。所述混浊由聚合物的沉淀造成。