[发明专利]聚合物颗粒

说明书

描述了可生物降解的交联聚合物颗粒栓塞及其制备方法。所述颗粒栓塞可用作栓塞剂。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年9月28日提交的美国临时专利申请号62/401,091和2016年12月1日提交的美国临时专利申请号62/428,990的权益，这些申请的全部公开内容以引用方式并入本文。

技术领域

描述了用于封堵血管部位和体内空腔(诸如肿瘤或动静脉畸形的栓塞)的可生物降解的聚合物颗粒。

发明内容

本文大体描述了可生物降解的交联聚合物颗粒。在一些实施方案中，颗粒可具有球形形状或基本上为球形。因此，本文所述的颗粒可被称为微球体或聚合物球体。这些聚合物可用于栓塞/用在栓塞(embolization)中。聚合物颗粒可包括一种或多种单体和易受化学水解或酶促作用影响的交联剂和/或由一种或多种单体和易受化学水解或酶促作用影响的交联剂形成。

本文所述的可生物降解的聚合物颗粒可用于封堵血管部位、身体内腔(bodilylumen)和体内的其它空腔(cavities)。在一些实施方案中，聚合物颗粒可用于此类目的作为肿瘤或动静脉畸形的栓塞。

聚合物颗粒可包含：至少一种单体和至少一种交联剂。在一些实施方案中，聚合物颗粒可易通过化学水解或酶促作用而被降解。本文所述颗粒的尺寸可因具体用途而异，但其直径通常可在约40μm与约1200μm之间或者约75μm与约1200μm之间。

还描述了制造本文所述聚合物颗粒的方法。这些方法包括：制备预聚合物溶液，所述预聚合物溶液包含至少一种单体、至少一种易通过化学水解或酶促作用而被降解的交联剂、以及引发剂；将预聚合物溶液分散在矿物油中；以及通过单体的聚合形成聚合物颗粒。

用于形成聚合物颗粒的另一些方法可包括：使油中的预聚合物溶液反应以形成聚合物颗粒。预聚合物溶液可包含至少一种包含至少一个官能团的单体、至少一种易通过化学水解或酶促作用而被降解的交联剂，以及引发剂。

在一个实施方案中，聚合物颗粒可由具有适于聚合的单一官能团的单体制备。适用于自由基聚合的官能团包括但不限于丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酰胺。可以利用其他聚合方法，包括亲核试剂/N-羟基琥珀酰亚胺酯、亲核试剂/卤化物、乙烯基砜/丙烯酸酯或马来酰亚胺/丙烯酸酯。单体的选择可以通过所得颗粒的所需机械性质和使降解产物的生物效应最小化来控制。

在一些实施方案中，所使用的单体可包含碱性的可电离官能团(例如胺，其衍生物或其组合)。碱性胺基团可在低于胺的pKa的pH下被质子化，并在高于胺的pKa的pH下被去质子化。在另一些实施方案中，单体可包括酸性的可电离官能团(例如羧酸、磺酸、磷酸，它们的衍生物或它们的组合)。酸基团可在高于酸的pKa的pH下被去质子化，并在低于酸的pKa的pH下被质子化。

在一个实施方案中，至少一种交联剂可包含至少两种适于聚合的官能团和至少一种易断裂和/或裂解的键。这种断裂和/或裂解可赋予聚合物颗粒生物降解性。易于在生理环境中断裂的键包括易于水解的键，包括酯、硫酯、氨基甲酸酯、酸酐、磷酸酯、肽和碳酸酯。能够利用多种交联剂以在仅使用一种交联剂时不可能实现的方式来控制降解速率。

附图说明

图1示出了实施例10中包括的样品的分级评分。(5)从实验开始颗粒的数目、轮廓或量没有变化，(3)仍然可见弱的颗粒轮廓和大量颗粒，(1)可见极少颗粒，和(0)样品中观察不到颗粒。不同交联剂的比较结果示出于图1中。结果说明降解速率可取决于所使用的交联剂的结构。

图2以图形方式示出了37℃下的颗粒降解时间作为具有相同交联剂和浓度的两种不同类型单体的函数。

图3以图形方式示出了37℃下的颗粒降解时间作为交联剂的量的函数。