[发明专利]重组淋巴细胞活化基因-3的用途

说明书

本发明涉及一种用于在淋巴细胞活化基因3(LAG3)蛋白缺陷的风险评估的基础上对具有心血管疾病、其他慢性炎性疾病、心血管和/或非心血管性发病和死亡的风险的患者进行分类，以及单独地或与他汀类药物和/或抗高脂血症药物相组合使用重组淋巴细胞活化基因‑3或LAG3模拟物作为伴侣治疗剂来调停所述风险的方法。所述风险评估是双管齐下的，首先定性确定对象是否具有或易于发生炎性体的异常表达、炎症的高风险和/或功能失调的HDL，然后对所述LAG3基因的编码序列中出现的多态性进行定量测定或遗传筛查。倘若出现阳性指示，单独地或与胆固醇调节药物的治疗性使用相组合，使用重组LAG3和/或LAG3模拟物进行治疗。

与相关申请的交叉引用

本申请的优先权源自于2016年9月12日提交的美国专利申请系列号15/262,618。

发明背景

技术领域

本发明涉及对于疾病例如心血管和免疫疾病的疾病检测和治疗，更具体来说涉及一种用于在淋巴细胞活化基因3(LAG3)蛋白缺陷的风险评估的基础上对具有心血管疾病、其他慢性炎性疾病以及心血管和非心血管性死亡的风险的患者进行分类的方法，以及使用重组淋巴细胞活化基因-3作为伴侣治疗剂来调停所述风险的方法。

背景技术

现在已公认动脉粥样硬化是一种慢性炎性疾病，具有被先天性和适应性免疫细胞浸润的冠状动脉血管和胆固醇斑块，最终引起血管堵塞和临床疾病[“动脉粥样硬化——未消解的炎症的问题”(Atherosclerosis-a matter of unresolved inflammation)，ViolaJ，Soehnlein O.s.l.：Semin Immunol.2015.Vol.27,pp.184-193]。许多心血管疾病(CVD)风险因子在临床上被用于评估患者中的动脉粥样硬化风险，包括高血压、糖尿病、脂质、年龄和性别[“国家胆固醇教育计划(NCEP)专家委员会关于成年人中高血液胆固醇的检测、评估和治疗的第三次报告，执行摘要”(Executive Summary.Third Report of the NationalCholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection,Evaluation,andTreatment of High Blood Cholesterol in Adults)，s.l.：NIH Publication No.01-3670,2001]。在当前这个精准医疗的年代里，应该理解遗传病因也对CVD风险发挥重要影响。目前有大量基因组广度的关联性研究(GWAS)已鉴定到与CVD、特别是诸如动脉粥样硬化和心肌梗塞的疾病显著相关的已知和新的基因座[“人类心血管疾病的遗传学”(Geneticsof human cardiovascular disease)，Kathiresan S.Srivastava D.s.l.：Cell.2012.Vol.148,pp.1242-1257]。

已显示，SR-B1基因SCARB1(位于染色体12:q24.31上)内的rs10846744单核苷酸多态性(SNP)与亚临床动脉粥样硬化和CVD显著相关。在已授权的美国专利9,334,538中，发明人公开了一种对女性进行基因分型，以便鉴定SCARB1基因(位于染色体12:q24.31上)的rs10846744突变的存在的方法。在多种族动脉粥样硬化研究(Multi-Ethnic Study ofAtherosclerosis)(MESA)的参与者中，这与亚临床动脉粥样硬化(SCA)和偶发性心血管疾病(CVD)显著相关。具体来说，风险性C等位基因的携带者具有明显更高的偶发性CVD的几率，并且在多变量回归模型中，这种关系不被传统CVD风险因子例如年龄、体重指数、高血压、吸烟、肾病、他汀类药物的使用或脂质水平(不论是总胆固醇、LDL-胆固醇[LDL-C]、HDL-C还是甘油三酯)的包含所减弱。这些发现强烈地表明，其他因素或途径可能是这种遗传变体与偶发性CVD的关联性的原因。