[发明专利]用于粘膜组织的组织重建的细胞外基质

说明书

描述了使用细胞外基质(ECM)溶液以及特别地细胞外基质水凝胶(ECMH)溶液递送至目标部位用于组织修复、恢复、重塑或重建，从而治疗生殖或泌尿生殖粘膜组织损伤的方法和组合物。

技术领域

本发明涉及使用局部地给药到或植入有需要的患者中的内部或外部解剖部位的细胞外基质(ECM)或细胞外基质水凝胶(ECMH)，以促进患病、损伤或缺陷组织的部位处的构建性重塑，特别地用于粘膜组织的恢复，且更特别地用于泌尿生殖粘膜组织，并从而治愈或功能性地恢复患病、损伤或缺陷组织的方法。

背景技术

粘膜组织的损伤可由疾病、化学或放射治疗或创伤引起。目前对微创的基于门诊的外科手术的趋势已经促进了可注射支架的发展，这种支架可以是诱导性的和生物活性的，或者它们可以是非诱导性的“占位支撑架”。在再生医学中，临床上使用纯化的胶原、明胶、自体脂肪、透明质酸和合成材料作为可注射支架。然而，过度纯化的、化学修饰的或合成材料会使宿主产生不良的免疫反应并限制细胞迁移到基质中。

由天然存在的细胞外基质(ECM)组成的支架具有许多生物活性特性，这些特性已被证明可导致各种组织类型的构建性重塑并最小化瘢痕组织形成。ECM-衍生的支架可以源自例如猪或其他动物(诸如反刍动物)的膀胱(膀胱基质，或UBM)或小肠(小肠粘膜下层，或SIS)，并已被描述用于各种组织的修复的用途。然而，目前ECM的大多数形式受到其来源的组织所固有的材料和几何性质(诸如组织的片状或管状)的限制且通过注射递送仅限于粉末悬浮液。

一种特别有用的ECM是溶解的凝胶形式，被称为细胞外基质水凝胶(ECMH)，其可以使用美国专利No.8,361,503和8,691,276及其后续成果中所描述的方法制备。ECM或ECMH可以是无菌溶解的凝胶，根据WO2015/143310中所述的方法制备。这些凝胶有利地在室温下是流体或液体，并当于25℃以上加热后会形成凝胶，例如，当接触到具有约37℃的正常体温的患者身体时。这些专利和已公开的专利申请的每个的全部内容均通过引用并入本文。

ECM和ECMH可用于提供各种组织的部位特异性组织修复，且通常被认为具有抗微生物和再生特性。然而，使用ECM或ECMH的组织重塑或重建取决于许多因素，且使用ECM或ECMH用于特定组织的重建的成功的治疗是高度不可预测的。本发明涉及治疗迄今为止难以治疗或抗治疗的损伤或患病粘膜组织的未被满足的需要。

因此，本发明涉及提供了对之前不知道可使用ECM或ECMH治疗的特定病症的治疗的方法，并从而满足了在医学治疗领域中用于促进损伤或患病粘膜组织的重塑或愈合的未被满足的需要。

发明内容

本发明涉及使用细胞外基质(ECM)治疗粘膜组织损伤的方法，并特别地涉及使用递送至目标部位的细胞外基质水凝胶(ECMH)治疗损伤、患病或缺陷粘膜组织。如本文所用，ECM意为源自上皮组织的一层或多层的细胞外基质的灭活的细胞外基质材料。在优选的实施方式中，ECMH是溶解的均质组合物。在另一优选的实施方式中，ECMH是无菌的溶解的均质组合物。为了清楚和区分起见，将溶解的均质组合物称为“ECMH溶液”，并将无菌的溶解的均质组合物称为“ECMH无菌溶液”。

可以通过包括以下步骤的方法制备凝胶ECMH溶液或ECMH无菌溶液：

粉碎ECM，

通过在酸性溶液中用酸性蛋白酶进行消化而溶解完整的、未透析的或非交联的ECM以产生消化溶液，以及

将消化溶液的pH调整至7.2和7.8之间的pH以产生中性的消化溶液。

通过上述方法制备的ECMH溶液或ECMH无菌溶液可以有利地具有在室温例如25℃下为流体或液体溶液，并在大于25℃且典型地大于30℃的温度下形成凝胶的性质。

在另一实施方式中，制备ECM移植物或支架组合物的方法还包括超声波处理支架。