[发明专利]由血管高通透性介导的疾病的治疗

说明书

本发明提供了抑制有此需要的动物中的血管高通透性的方法。方法包括对动物施用有效量的药物组合物和一种或多种p38 MAPK抑制剂，所述药物组合物通过从人血清白蛋白组合物中除去白蛋白来制备。

对相关申请的交叉引用

本申请要求2016年7月26日提交的美国临时专利申请No.62/366,969的35U.S.C.§119(e)下的优先权权益。美国临时专利申请No.62/366,969的全部公开内容通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及用于抑制血管高通透性以及水肿和由此引起的其它不利效应的方法和试剂盒。方法包括对动物施用人血清白蛋白的低分子量级份(称为“LMWFHSA”)和p38MAPK抑制剂。

发明背景

血管内皮作为所有血管内部的衬里。它作用为血液与组织和器官之间的界面。内皮形成半透性屏障，其维持血液区室的完整性，但是允许水、离子、小分子、大分子和细胞以受调节的方式通过。此过程的失调导致血管渗漏到下面的组织中。引起水肿的流体对组织的渗漏可以在多种疾病中具有严重且危及生命的后果。因此，非常希望具有用于减少水肿，优选在其最早的阶段，并且将内皮屏障恢复为生理性的方法。

内部血液-视网膜屏障的破坏是几种眼部疾病(包括糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑变性和视网膜静脉阻塞)的发病机制的一个促成因素(Klaassen I,etal.Molecular basis of the inner blood-retinal barrier and its breakdown indiabetic macular edema and other pathological conditions.Progress in retinaland eye research 2013；34:19-48)。所得的液体和蛋白质的积累使斑变厚，损害视力。若不加以抑制，黄斑水肿可导致永久性视力丧失，并且是导致糖尿病失明的主要原因。在2012年，估计有2910万美国人患有糖尿病，另有8600万人表现出前驱糖尿病的体征(NationalDiabetes Statistics Report:Estimates of Diabetes and Its Burden in the UnitedStates.于:Services UDoHaH(编).Atlanta,GA:Centers for Disease Control andPrevention；2014)。与人口老龄化一起考虑，此种状况对工业世界造成严重的健康风险。

在病理条件下内皮屏障完整性的丧失主要是由肌动蛋白细胞骨架施加的收缩力的结果。促炎性介质触发第二信使系统，其激活肌球蛋白轻链激酶和Rho相关的含有卷曲螺旋的蛋白激酶两者，它们促进肌球蛋白II电动机对f-肌动蛋白应力纤维束的磷酸化依赖性结合(Dudek SM,Garcia JG.Cytoskeletal regulation of pulmonary vascularpermeability.Journal of applied physiology2001；91:1487-1500)。串联或独立地，肌动蛋白细胞骨架重塑也可以通过p38MAPK调节。在正常生理条件下，27kDa热休克蛋白将肌动蛋白单体隔绝于胞质溶胶，但是其被p38MAPK的磷酸化减轻此种约束，释放肌动蛋白以参与应力纤维形成(Mehta D,Malik AB.Signaling mechanisms regulating endothelialpermeability.Physiological reviews 2006；86:279-367)。因为内皮细胞收缩机器锚定于细胞连接和粘着斑两者，所以所得的肌动球蛋白张力物理地拉开单层中的开放间隙。